血壓藥鈣離子阻斷劑Verapamil延緩第一型糖尿病胰島細胞的惡化

第一型糖尿病是種自體免疫疾病,起因於不明原因導致身體產生抗體對抗自己的胰島細胞,使得身體分泌胰島素的beta細胞最終失去控制血糖能力,導致高血糖狀況。目前雖然可以使用各種胰島素治療以及將血糖監控方式,將第一型糖尿病患者的血糖控制到正常血糖,然而,仍有2/3的病患無法達到良好控制,而導致了大血管以及微血管病變。最近發表在Nature Medicine的一篇讀者來信(Letter)的第二期臨床研究指出,在新診斷的第一型糖尿病患者,使用一天一次的Verapamil,可以減緩胰島細胞的退化速度,達到較佳的血糖控制,較低的外來胰島素使用量,較少的低血糖次數。同時只有很輕微的副作用產生。


研究設計

這個研究找年齡介於18到44歲之間,在過去三個月新診斷為第一型糖尿病的患者。這些患者都做過混合餐忍受測試(Mixed-meal tolerance test,以下縮寫TT),確認c-peptide增加幅度大於等於0.2nmol/L,同時至少有一種與第一型糖尿病相關的自體抗體產生。這些患者隨機分成兩組,接受一天一次Verapamil的介入組以及一天一次的安慰劑。觀察一年後的結果。

研究結果

總共有24個第一型糖尿病患者完成實驗,其中11位完成Verapamil治療,13位完成安慰劑的治療。

內生性胰島素的分泌量部分,使用Verapamil相較於安慰劑,在使用後的3,6,9,12個月,都明顯高於安慰劑組,如下圖1a的圖型變化。與研究開始時的胰島素分泌量相比,使用Verapamil組別退化的速度也較慢,如下圖1b的圖形變化。

在使用的外來胰島素總劑量,醣化血色素,低血糖次數,血糖控制達標比例,使用Verapamil都優於安慰劑組,如下圖2所示。

這些病患,在其他血壓,心跳,心律不整等副作用上,兩組無明顯差異。並沒有患者因此停藥。

討論

thioredoxin-interacting protein
(TXNIP)是細胞的氧化還原調節者(cellular redox regulator),是葡萄糖調節基因的最上層者。在糖尿病患者,可發現到TXNIP的表現增加。目前的研究發現,TXNIP的過度表現會引起beta細胞自噬,抑制TXNIP可以增加beta細胞的存活。

Verapamil是上市至少30年以上的抗高血壓藥物。Verapamil 可抑制L型鈣離子通道,增加細胞內鈣離子濃度,進而減少TXNIP表現。在動物實驗發現,給予糖尿病老鼠口服Verapamil,可改善血糖控制甚至於逆轉糖尿病。在過往的研究中發現,Verapamil使用可以改善第二型糖尿病的血糖控制,兩年前就有類似的研究報告,也在糖尿病筆記上發佈過(血壓藥Verapamil可降血糖)。這是第一個針對第一型糖尿病使用Verapamil的隨機雙盲研究報告。

第一型糖尿病患者是因為自體免疫問題產生自體抗體對抗自身的胰島細胞,導致胰島素功能喪失,而需要終身胰島素治療。過往認為,一旦診斷第一型糖尿病,beta細胞已經喪失多數功能,而且是不可逆的持續減少。然而,近期研究發現,在診斷一段時間的第一型糖尿病患者,仍然殘存有beta細胞。而第一型糖尿病患者,殘存的beta細胞越多,對於血糖的調控越佳,可以減少胰島素劑量,減少低血糖發生次數。

在這項研究可發現,在新診斷第一型糖尿病患者,使用Verapamil,可延緩beta細胞的惡化,達到較佳的血糖控制。而這項研究目前僅僅是第二期人體試驗研究,目的在於確認藥物安全性和可能劑量。第三期研究,才會探討到多少劑量可以達到多少的療效。然而,第二期的研究報告暗示,Verapamil是有潛力作為第一型糖尿病的治療。

Verapamil有可能造成低血壓,心律不整等問題。在這次的研究中可發現,使用Verapamil的副作用相當低,不會造成嚴重副作用。

結論

在新診斷的第一型糖尿病患者,使用一天一次Verapamil,可以改善內生性胰島素分泌量,較佳的血糖控制,較少的外來胰島素使用劑量,較少的低血糖次數。

參考資料

1. Verapamil and beta cell function in adults with recent-onset type 1 diabetes