減重藥沛麗婷的心血管安全報告

肥胖過重的病人往往伴隨著許多慢性病,譬如高血壓,糖尿病等疾病,這些狀況會導致心血管事件增加,包括中風,心肌梗塞,心衰竭,心因性死亡等等風險增加。因此,減重藥是否會造成心血管事件增加,就是很重要的議題。Eisai公司在歐洲心臟學會本週在德國慕尼黑舉辦的2018年度年會上以及著名醫學期刊NEJM同步發表針對自家減重藥Lorcaserin(Belviq,沛麗婷)所做的CAMELLIA-TIMI研究結果指出,針對過重或是肥胖,伴隨有心血管疾病或是多項心血管風險因子的患者,使用Lorcaserin在3.3年的時間,能維持減重效果,並且不會增加心血管疾病的風險。


研究設計

針對身體質量指數大於27以上的過重(BMI: 27~30)或是肥胖(BMI>=30),已知有心血管疾病,或是多項心血管風險因子的患者,以1:1方式隨機雙盲分派到Lorcaserin(早晚各10mg)或是安慰劑組別。病患直到完成實驗追蹤後才會知道自己是吃Lorcaserin或是安慰劑。除了藥物治療外,所有病患也會接受標準化的體重管理計畫,包括積極多方面的行為調整,也能無限制的透過電話與營養師對談。

主要預後包括了心血管死亡,心肌梗塞和中風。主要延伸預後包括了心血管死亡,心肌梗塞,中風,不穩定心絞痛住院,心衰竭,或是冠狀動脈重建。病患從糖尿病前期進展到新發生糖尿病,列為次要有效預後(Secondary Efficacy Outcome)。

另外,研究者也針對這當中超過4000名患者做心臟超音波,評估是否有肺動脈高壓或是瓣膜性心臟病等問題。

研究結果

實驗在2014年1月到2015年11月之間收案,總共有12,000名患者進入隨機分派,追蹤時間為3.3年。這些患者年齡中位數為64歲,64.2%為男性,身體質量指數中位數為35,體重中位數為102.0公斤。多數患者有共伴的慢性病,56.8%有糖尿病,90.4%有高血壓,93.6%有高血脂,19.0%有慢性腎病變。74.7%有已知的粥狀硬化心血管疾病(ASCVD)。

在使用第一年後,使用Lorcaserin組平均下降4.2公斤體重,安慰劑組下降1.4公斤體重,兩組相差2.8公斤。其中Lorcaserin組有38.7%下將5%體重,14.6%下降10%體重,安慰劑組則分別為17.4%以及4.8%。下圖圖1為使用Lorcaserin以及安慰劑一年的體重變化:

圖2為Lorcaserin與安慰劑使用一年後,達到減少5%體重以及10%體重的比例:

在3.3年的持續使用中,使用Lorcaserin組與開始治療相比,減少4.0公斤體重,而安慰劑組則為2.1公斤。使用Lorcaserin組的身體質量指數以及腰圍都明顯比安慰叫有所改善。

使用Lorcaserin組相較於安慰劑組,在收縮壓,舒張壓,心跳,低密度膽固醇,三酸甘油脂,除高密度外的膽固醇,醣化血色素都有所改善。

使用Lorcaserin,總共有6.1%發生主要心血管事件,每年發生率為2.0%,安慰劑組則為6.2%,或是每年2.1%。兩者風險沒有差異(HR: 0.99,95% CI: 0.85 to 1.14; p<0.001 for noninferiority)。 主要延伸預後的累計發生率與每年發生率,使用Lorcaserin分別為11.8%及4.1%。而安慰劑組則為12.1%及4.2%。兩者發生的風險沒有差異(HR: 0.97,95% CI: 0.87 to 1.07; p=0.55 for superiority)。下圖3A為使用Lorcaserin與安慰劑在主要心血管事件的累積發生率;下圖3B為Lorcaserin與安慰劑在主要延伸預後的累積發生率。

新發生糖尿病者,Lorcaserin為每年3.1%,安慰劑組為3.8%,統計學上有差異(HR: 0.81,95% CI: 0.66 to 0.99)。

兩者的嚴重副作用比例並沒有差別,但是使用Lorcaserin組有較多的暈眩,無力,頭痛,腹瀉,噁心等症狀。但是在自殺意念上無明顯差別,也沒有病患因此自殺死亡。

在心臟超音波的次群組分析上,使用Lorcaserin和安慰劑相比,風險並沒有改變。

討論

Lorcaserin是選擇性的血清素受體5C(5HT2C)受體活化劑,可以透過活化下視丘的POMC路徑(Anorexigenic Proopiomelanocortin)來達到抑制食慾以及後續的減重效果。

雖然透過減重可以改善相關的心血管風險指標,包括收縮壓舒張壓,心跳,膽固醇相關指標等等。但是心血管死亡率並未改善。在LOOK AHEAD以積極生活習慣介入來改善糖尿病預後的研究也發現,雖然長達10年包括體重等生活習慣改變,並未能減少心血管事件發生率。這也許是病人在有這麼多心血管風險或是已知有心血管疾病下,生活習慣和體重改善已經無法改變心血管事件,需要更積極的藥物介入。

在過往的減重藥物中,針對5HT2B受體的減重藥物(Fenfluramine及相關的衍生物)會增加肺動脈高壓和瓣膜性心臟病。針對內生性大麻素(endocannabinoid)受體的藥物會導致嚴重的神經精神副作用。過往的熱門減重藥物諾美婷(Sibutramine,Reductil)因為造成心血管疾病風險增加而下架。因此,所有的減重藥物,除了減重成效外,也必須評估相關的心血管以及嚴重副作用風險。

目前對於過重或是肥胖的患者的減重治療,包括了生活習慣的調整(飲食,運動等),藥物治療,以及代謝手術。

台灣目前有獲得減重藥證的藥物包括了沛麗婷(Lorcaserin, Belviq)以及羅氏鮮(Orlistat, Xenical)以及與羅氏鮮相同成分的學名藥。另外有胰妥善(Liraglutide)在美國以及歐盟取得治療糖尿病以及減重適應症,但是台灣只有取得糖尿病治療的適應症。

Orlistat在過往研究中發現不會增加心血管風險,而Liraglutide在1.2/1.8mg的治療糖尿病劑量中,發現有保護心血管好處,但是3.0mg的治療體重劑量,並未有相關心血管安全研究。因此,在台灣,使用合法的減重藥,可以改善體重以及相關心血管疾病指標,也不會引起心血管事件。

但是,包含台灣在內,許多地方的醫療院所,為了加強減重療效,往往使用多種不合法而且有危險的減重藥物,包括甲狀腺素,利尿劑,瀉劑等成分,這些藥物雖然在短時間能達到明顯的體重控制,但是嚴重的副作用可能導致病患產生不可逆的身體危害,甚至死亡。在過去就曾發生過服用非法減重藥物導致死亡的新聞。

因此,過重或是肥胖的患者,在選擇藥物治療時,得先與醫藥團隊討論,針對不同的治療方式(包括生活習慣,藥物治療,代謝手術等)的優缺點,設計出適合個人的治療方案。

結論

過重或是肥胖,伴隨有心血管疾病或是多項心血管風險因子的患者,使用Lorcaserin在3.3年的時間,能維持減重效果,並且不會增加心血管疾病的風險

參考資料

1. NEJM:Cardiovascular Safety of Lorcaserin in Overweight or Obese Patients

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