懷孕期間血糖控制指標討論:醣化血色素,醣化白蛋白,果糖胺,1,5脫水葡萄糖醇

懷孕中的高血糖(包括妊娠糖尿病以及糖尿病患者懷孕)對孕婦和胎兒會產生許多不良影響。以胎兒來說,會有巨嬰,肩難產,剖腹產機會增加,新生兒低血糖,新生兒黃疸,日後肥胖風險與糖尿病風險增加等風險。透過血糖的監控,能降低這些不良影響發生的機會。然而,一般的指尖血量測,無法涵蓋完整的血糖波動。臨床上,會使用其他與血糖相關的生化指數,做為血糖監控指標。以下將針對懷孕中的狀況,來討論常見的血糖監控指標:醣化血色素,醣化白蛋白,果糖胺,1,5脫水葡萄糖醇。

醣化血色素(Glycated Hemoglobin, HbA1C)

定義:血紅蛋白被醣化比例
影響因素:與紅血球週轉速度有關,譬如貧血,抽煙,洗腎
代表血糖週期:過往1到4個月血糖值

醣化血色素是指血紅蛋白(Hemoglobin)在beta鍊N端纈草胺酸(Valine)被醣化的比例,醣化血色素在40多年前即被發現而廣泛應用在臨床上,在符合NGSP標準化作業下,不同檢驗室的醣化血色素檢測結果的差異會落在可接受的誤差以內,而能夠作為通用的檢測結果。

醣化血色素中,抽血前一個月的血糖值佔了50%的影響,抽血前的一到二個月,二到四個月,則各佔約25%的影響。紅血球的週轉週期約120天,會影響到紅血球代謝速度的因素,都會影響到醣化血色素的正確性。抽煙,洗腎等會減少紅血球週期的身體狀態,而使得醣化血色素降低。孕婦在懷孕中容易產生缺鐵性貧血或是缺鐵性狀態,這種狀態會造成醣化血色素上升,無法正確反映出血糖變動。另外,孕婦在懷孕期間的體重變化,血糖波動很快速,醣化血色素無法及時反應過去的幾週的血糖變化。

目前,在孕婦狀況下,並沒有醣化血色素與懷孕預後相關的研究。因此,在現階段,使用醣化血色素作為妊娠糖尿病或是糖尿病病患懷孕的控制指標,是有困難的。除此之外,也因為醣化血色素在孕婦中的變動,無法以醣化血色素作為診斷妊娠糖尿病的標準。

醣化白蛋白(Glycated Albumin, GA)

定義:白蛋白被醣化比例
影響因素:與白蛋白相關的狀況,譬如肝硬化,腎病症候群,蛋白尿,甲狀腺功能異常等
代表血糖週期:過往2到3週血糖值

白蛋白的四個lysine殘基與葡萄糖會產生無需酵素的反應,形成醣化白蛋白。因為白蛋白的半衰期只有14天,因此,醣化白蛋白反應的是非常短時間,約2到3週的血糖變化。

在過往研究發現,醣化白蛋白不容易受到懷孕的缺鐵性貧血或是缺鐵性狀態影響,相較於醣化血色素更能反映出孕婦的血糖值。但是會影響到白蛋白代謝的狀況,也會影響到醣化白蛋白的數值,譬如腎病症候群,甲狀腺功能異常等等。另一個特殊的狀況,在於醣化白蛋白和體重成反向關係,身體質量指數(BMI)越高,醣化白蛋白越低。過重的孕婦也會受體重因素而影響到糖化白蛋白的準確度。

日本的研究發現,未有高血糖的孕婦醣化白蛋白介於11.5到15.7%,美國的研究則是介於11.9到15.8%,上海的研究則是介於11到17%。懷孕時的醣化白蛋白要控制到多少,目前還有爭議。有研究指出,大於15.8%的糖化白蛋白,不良預後較多,也有研究以11.6%作為控制不良的指標,也有研究指出在36到38週的醣化白蛋白在12~13%以上,過重或是巨嬰比例增加。

果糖胺(Fructosamine)

定義:血清蛋白醣化指標
影響因素:與血清白蛋白相關指標,譬如肝硬化,腎病症候群,蛋白尿,甲狀腺功能異常等
代表血糖週期:過往2到4週血糖值

果糖胺是指葡萄糖或是果糖鍵結到血清蛋白(主要是白蛋白)的產物。與醣化白蛋白類似,會影響到白蛋白代謝因素的狀態,也會影響到果糖胺準確度,包括腎病症候群,甲狀腺異常等等。果糖胺檢測速度快,便宜,技術簡單。相較於醣化血色素,更能反映出懷孕時間短時間的血糖變化。相較於醣化白蛋白,果糖胺會受到稀釋性貧血(dilutional anemia)影響,而稀釋性貧血是懷孕中常見的生理變化。這方面的因素,限制了果糖胺在懷孕的應用。關於果糖胺與懷孕預後的研究並不多,目前台灣有做常規果糖胺的醫院也不多。

1,5-脫水葡萄糖醇(1,5-anhydroglucitrol)

定義:單醣透過腎臟代謝,當腎臟再吸收單醣時,1,5-脫水葡萄糖醇會被排出做代償,血液中的1,5-脫水葡萄糖醇濃度會下降
影響因素:改變腎臟排糖的因素
代表血糖週期:過往2天到14天血糖值

1,5-脫水葡萄糖醇是一種由食物中取得來源的單醣。他與葡萄糖一樣都會從腎元過濾到尿液,然後再回收。然而,當血液葡萄糖升高到腎臟回收的閥值以上時,1,5-脫水葡萄糖醇和葡萄糖會競爭回收的機制,葡萄糖會優先被回收,導致1,5-脫水葡萄糖醇被排出到尿液,而讓血液中的1,5-脫水葡萄糖醇濃度下降。因此,血糖越高,1,5-脫水葡萄糖醇越低。然而,特定食物會導致1,5-脫水葡萄糖醇升高,譬如大豆,米,麵包等等。另外,腎臟回收的閥值降低時(譬如第四五期腎病變或是透析患者),也會導致1,5-脫水葡萄糖醇的濃度下降。懷孕中的腎臟回收閥值也有所改變,導致1,5-脫水葡萄糖醇會有過低狀態。因此,目前並沒有針對懷孕的血糖與1,5-脫水葡萄糖醇做預後的研究。

診斷 vs 追蹤

然而,雖然有這些監控指標,妊娠糖尿病的標準診斷方式仍然得仰賴口服葡萄糖水測試。這是因為口服葡萄糖水測試反映的是身體對於高糖狀況下的胰島素反應程度,而上述的監控指標只能代表血糖的平均變動程度,無法顯示出胰島素反應程度。因此,醣化血色素,醣化白蛋白,果糖胺,1,5-脫水葡萄糖醇都不能作為妊娠糖尿病診斷條件,只能作為血糖控制是否達標的指標。

學會治療建議

目前對於懷孕中的血糖控制目標,在血糖值部分,皆一致建議空腹血糖小於95mg/dL,飯後一小時兩小時分別小於140mg/dL與120mg/dL。但是在其他的血糖監控指標,不同學會有著不同建議。

美國糖尿病學會建議懷孕階段的醣化血色素控制在6.0至6.5%之間。如果沒有低血糖,可以進一步控制在6.0%以下。中華民國糖尿病學會以醣化白蛋白作為治療指標,建議控制在15.8%以下。

目前健保已經開放申報醣化白蛋白,申報的限制及條件如下:

適應症
(1)糖尿病合併慢性腎病變。 (2)因血液疾病導致HbA1c無法反映血糖控制者。 (3)懷孕糖尿病患及妊娠糖尿病患。 (4)血糖數值顯示控制不良,但HbA1c數值仍於良好範圍者。 (5)禁忌症:血中白蛋白濃度<3g/dL。
支付規範
(1)不得同時申報編號09006C(註記:醣化血色素)。 (2)一年限申報四次,若為懷孕糖尿病患及妊娠糖尿病患,一年限申報六次。

以下是這四個指標的整理資訊

指標名稱 英文名稱/縮寫 影響因素 反映血糖週期 懷孕期間建議控制範圍
醣化血色素 Glycated Hemoglobin, HbA1C 與紅血球週轉有關的因素 2到4個月 6%~6.5%,無低血糖可更低,<6.0%
醣化白蛋白 Glycated Albumin, GA 與白蛋白生成有關的因素 2到4週 <15.8%
果糖胺 Fructosamine 與血清蛋白有關的因素 2到4週
1,5-脫水葡萄糖醇 1,5-Anhydroglcitrol 與腎臟回收醣類有關的因素 2到14天

不過,以我在禾馨婦幼診所的治療懷孕中高血糖病患(包括妊娠糖尿病以及糖尿病患者懷孕)治療經驗,醣化血色素或是醣化白蛋白,都算是落後指標。有時候病患的自我血糖監控,已經出現特定的早餐(或是晚餐)飯後高血糖,需要隨餐胰島素介入治療,但是醣化血色素或是醣化白蛋白仍然落在各大學會的建議範圍內。建議優先以一天多段血糖量測的自我血糖監控為主,搭配飲食調整。而醣化血色素和醣化白蛋白可作為輔助的追蹤指標。

參考資料

1. Mendes, N., Tavares Ribeiro, R., & Serrano, F. (2018). Beyond self-monitored plasma glucose and HbA1c: the role of non-traditional glycaemic markers in gestational diabetes mellitus. Journal of Obstetrics and Gynaecology : the Journal of the Institute of Obstetrics and Gynaecology, 38(6), 762–769. http://doi.org/10.1080/01443615.2017.1412409
2. Saglam, B., Uysal, S., Sozdinler, S., Dogan, O. E., & Onvural, B. (2017). Diagnostic value of glycemic markers HbA1c, 1,5-anhydroglucitol and glycated albumin in evaluating gestational diabetes mellitus. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 8(12), 161–167.
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4. DAROC Clinical Practice Guidelines for Diabetes Care- 2018, Taiwan, Diabetes
Association of the R.O.C., 2018