Canagliflozin能減少心衰竭住院

在過去的幾年研究中指出,SGLT2抑制劑這類藥物,能夠降低糖尿病患者的心血管疾病的事件,以及心衰竭住院的風險。然而,這些研究是在嚴謹的實驗環境下,針對高心血管風險的糖尿病患者所做的研究。在一般的臨床環境中,這些SGLT2抑制劑仍然有他的效果在嗎?最近一篇線上發表在知名醫學期刊BMJ的回溯性研究指出,在一般的臨床環境中,相較於其他血糖藥(DPP4抑制劑,GLP1類似物,SU類),Canagliflozin能夠明顯下降糖尿病患因心衰竭住院的風險,以及可能減少因心肌梗塞,缺血性或是出血性腦中風造成住院的風險。


研究設計

這篇研究是以美國一個涵蓋1400萬人的醫療資料庫資料為基礎,找出在2013年4月1日至2015年9月30日之間,開始開立Canagliflozin,或是DPP4抑制劑,或是GLP1類似物,或是SU類藥物的第二型糖尿病患者,排除掉有特殊狀況(譬如妊娠糖尿病,次發性糖尿病,末期腎病變,癌症,器官移植等)的患者。比較Canagliflozin與其他血糖藥物,在主要預後的差異。
主要預後包括兩個,一個是因為心衰竭住院,另一個是綜合心血管預後,包括因為心肌梗塞,缺血性腦中風,出血性腦中風住院的心血管事件總和。

研究結果

所有研究對象平均使用血糖藥的時間是30個月。總共有225,000名第二型糖尿病患者,165,000個人-年列入統計。在經過計算後,在心衰竭住院部分,Canagliflozin相較於DPP4抑制劑,可以減少30%風險(HR: 0.70, 0.54~0.92),相較於GLP1類似物,可以減少39%風險(HR: 0.61, 0.47~0.78),相較於SU藥物,可以減少49%風險(HR: 0.51, 0.38~0.67)。
在綜合心血管預後部分,Canagliflozin相較於DPP4抑制劑,可以減少11%風險(HR: 0.89, 0.68~1.17),相較於GLP1類似物,增加3%風險(HR: 1.03, 0.79~1.35),相較於SU藥物,可以減少14%風險(HR: 0.51, 0.86~1.13)。但是在統計學上,沒有明顯差異。

次族群分析顯示,不管之前有無心衰竭病史,使用Canagliflozin相較於其他血糖藥,都能明顯減少心衰竭住院的風險。
從Kaplan-Meier曲線來看,在使用Canagliflozin 6個月左右,就開始與其他藥物的事件發生率拉開差距。也就是說,在使用Canagliflozin半年左右時間,就開始有減少心衰竭住院的好處。

臨床意義

在EMPA-REG,CANVAS這些隨機雙盲實驗中,SGLT2抑制劑Empagliflozin和Canagliflozin,在高心血管風險的患者,可以降低心血管事件發生以及心衰竭住院的風險。在CVD-REAL這個以臨床病歷回溯,廠商支持的研究中指出,SGLT2抑制劑這類藥物使用,相對於沒有使用的糖尿病患者,可以減少心衰竭住院的風險。而這篇研究更明確指出,SLGT2抑制劑中的Canagliflozin,在臨床真實環境中,不管病患是否有心血管疾病,與其他的血糖藥物相比(DPP4抑制劑,GLP1類似物,或是Sulphonylurea),Canagliflozin都能明顯改善心衰竭住院風險。而且在EMPA-REG,CANVAS以及此次BMJ研究中都發現,SGLT2抑制劑對於心血管的好處,在使用半年左右就可以看到明顯好處。

心血管疾病是糖尿病患的常見併發症,並且是造成糖尿病患死亡的主因。在過去的研究中指出,降血糖藥物,或是積極的控制血糖,並無法改善心血管疾病的發生率,甚至可能增加心血管風險。然而,從EMPA-REG研究開始,SGLT2抑制劑這類藥物,被發現能夠降低心血管疾病風險。而且隨著CANVAS實驗的發表,更讓大家認為這樣的好處是這類藥物的類別好處(Class-effect)而不是單一藥物的好處。然而,EMPA-REG和CANVAS研究都是在嚴謹的實驗設計,挑選過已知有心血管疾病,或是心血管疾病高風險的糖尿病患,同時積極的追蹤,衛教等狀況下所做出來的研究成果。在一般的真實世界中,往往不見得能看到如此好處。

在CVD-REAL研究中,觀察到使用SGLT2抑制劑能夠改善心衰竭的風險,然而這個研究是將所有的SGLT2抑制劑混在一起比較,也未區分SGLT2抑制劑與其他藥物的風險差異。而且CVD-REAL是廠商贊助的研究,一般被認為需要小心檢視資料。

在這篇研究,挑選的對象是真實臨床環境的病患,並未特別加強衛教,同時是採取藥物與藥物之間的比較,更能夠展現SGLT2抑制劑對於改善心衰竭住院的好處。

當然,這些研究告訴我們,SGLT2抑制劑對於糖尿病患的好處,並不僅僅只是在降低血糖這部分。SGLT2抑制劑所有藥物,可能都有降低所有糖尿病患的心衰竭住院,以及減少其他心血管事件的好處。

這樣的結論,將可能改變糖尿病治療的藥物使用順序。目前的藥物治療部分,Metformin是第一優先使用的藥物。而所有藥物,都可以在第二線使用。今年美國糖尿病學會,建議在高心血疾病風險的糖尿病患者,優先使用Canagliflozin,Empagliflozin,以及Liraglutide這些藥物。在美國內分泌學會去年開始的指引,也將SGLT2抑制劑在二線用藥的排名大幅往上提升。在越來越多實驗指出SGLT2抑制劑在糖尿病患者的保護心血管疾病的好處後,特別是在CVD-REAL和這篇研究的對象,是全部的糖尿病患者都能有降低心衰竭住院的好處。這些研究,都可能讓SGLT2抑制劑在未來穩坐二線用藥的位置。

我們將這四個研究的特性以及結果整理如下:

EMPA-REG
CANVAS
CVD-REAL
BMJ study
研究對象
T2DM w/ known CVD
T2DM w/ high CVD risk or w/ known CVD
All T2DM
All T2DM
藥物
Empa
Cana
53% Cana, 42% Dapa, 5% Empa
Cana
研究方法 隨機雙盲 隨機雙盲 病歷回溯
病歷回溯
研究時間(Duration)
3.1 yrs
188.2 wks
 211~271 days
30 months
主要預後 心血管死亡, 非死亡心肌梗塞, 非死亡中風
心血管死亡, 非死亡心肌梗塞, 非死亡中風
心衰竭 心衰竭住院
主要預後
-14%
-14%
-39%
-30%~-49%
心衰竭住院
-35%
-33%
-39%
-30%~-49%

結論

在臨床真實環境中,無論是否有心血管疾病的糖尿病患者,使用Canagliflozin 6個月以上,能降低心衰竭住院風險。

參考資料

1. Cardiovascular outcomes associated with canagli ozin versus other non-gli ozin antidiabetic drugs: population based cohort study
2. Canagliflozin Linked to Fewer HF Admissions Than Other Type 2 Diabetes Drugs