2018年ADA與EASD的第二型糖尿病高血糖治療的共同聲明

美國糖尿病學會(ADA)與歐洲糖尿病學會(EASD)每隔一段時間,針對第二型糖尿病成年人的高血糖治療,依據最新的研究結果,發布共同聲明(Position Statements)。上一次發布的共同聲明是在2015年。在這幾年中,各種研究報告的結果打破了我們對於糖尿病治療的認知。在今年這份ADA與 EASD的共同聲明,大幅修改了過去的內容。這份共同聲明的主文有26頁,包含8張治療流程圖以及兩張表格整理。這篇部落格以概要方式介紹這份共同聲明,同時會加入台灣地區的部分資料做討論。

在開始時,先感謝劉漢文醫師同意借用他所撰寫與製作的圖表資料,如果時間有限,可參考劉漢文醫師的快速上手版本。

2018 ADA/EASD 第二型糖尿病降血糖藥物總覽http://hanwenliu.blogspot.com/2018/10/2018-ADA-EASD-T2DM.html 2018 年新版的美國糖尿病學會…

劉漢文醫師發佈於 2018年10月5日 星期五

共同聲明的特色整理

1. 糖尿病自我管理衛教與支持,是糖尿病治療的最重點。
2. 治療沒有終點,而是不斷的評估病患狀況,與病患討論治療策略,定時評估治療成效,重新執行新的治療方案
3. 在生活習慣調整沒有辦法達到血糖控制目標後,應該積極藥物介入
4. Metformin仍然穩坐第一線藥物地位
5. 在二線用藥,不再是所有用藥都排二線用藥使用,依據病患是否有動脈硬化心血管疾病,心衰竭,體重,低血糖,價格等等考量,分成不同的用藥建議,GLP1類似物和SGLT2億計劑的地位大幅提升,在許多情境下適合當二線用藥使用。用藥建議不僅僅是以藥物類別考量,而是更進一步以單獨藥物的優缺點給予適當用藥
6. 注射藥劑中,胰島素不再是優先建議用藥,GLP1類似物被列為優先考慮的注射藥劑。但是在特定狀況下,仍然要考慮使用胰島素治療,這包括了醣化血色素大於10%或是大於治療目標2%以上,或是糖化血色素大於11%伴隨著疑似第一型糖尿病的表現。
7. 只有在價格考量下,Sulphonylurea藥物才被列為建議用藥。

決策循環(Decision Cycle)

在一開始的決策循環中,ADA與EASD提出了決策循環的概念。在這個治療的中心目標,是病人的照護目標(Goal of Care),包括了避免併發症以及最佳化生活品質。而圍繞在這個決策循環,包括了以下步驟:評估病患關鍵特點,考慮會影響病患治療的特殊因素,以共享決策方式擬定治療計畫,同意治療計畫,執行治療計畫,不斷的監測與支持,重新評估與執行治療計畫。共同聲明中,也強調了糖尿病病患的自我管理衛教與支持(Diabetes Self-Management Eduction and Support, DSMES)是病患治療的關鍵因素,DSMES通常是透過面對面的團體或是個別課程達成。這包括了改善病患藥物順從性,健康飲食與運動習慣,自我照護等等部分。決策循環的流程如下圖2:

生活習慣調整

在共同聲明中,也對飲食與運動這兩部分做出建議

醫療營養治療(Medical Nutrition Therapy, MNT)

飲食部分,以專業的醫療營養治療MNT稱呼。在這次的共同聲明中,並未對三大營養素的攝取量或是攝取比例做建議。共同聲明認為已證實有效的健康飲食法,皆能作為糖尿病患的飲食建議,這包括了地中海飲食,低醣飲食,得舒飲食(DASH)等飲食法。有趣的是,在這份共同聲明中,提到了唯一可以達到糖尿病痊癒(Diabetes Remission)的非開刀治療法,是在短時間內以非常少熱量,積極回診評估的飲食法,而非目前幾個熱門的飲食法。

身體活動

在運動章節,共同聲明建議以有氧運動搭配阻力運動,以及增加休息時候活動量等方式,可以達到降糖,降低心血管事件因子等等好處。

藥物治療

這次的藥物治療,是修改最大的部分。在這邊,我們分不同的狀況討論,並且也討論個別藥物的特殊注意事項。下圖是這次共同聲明所列出的流程圖:

第一線用藥-Metformin

在生活習慣,包括飲食,運動,減重等無法達到目標後,就該考慮藥物介入。第一線首選用藥仍然是Metformin。但是,如果在初始治療時,醣化血色素大於10%或是大於治療目標2%以上,或是糖化血色素大於11%伴隨著疑似第一型糖尿病的表現,都需要先考慮同時合併胰島素的注射治療。

第二線用藥

使用Metformin如果血糖無法達到治療目標,應考慮二線血糖藥的使用。大約有15~25%的第二型糖尿病病患有動脈硬化心血管疾病(ASCVD),心衰竭,或是慢性腎病變(CKD)。這些患者在未來的死亡率和各種心血管疾病再發生率會明顯上升。因此,在治療上,有ASCVD,心衰竭,或是CKD等病史者,需要更積極介入。

ASCVD或是CKD患者

ASCVD為主,GLP1類似物

有ASCVD的患者,可考慮使用GLP1類似物或是SGLT2抑制劑。在腎功能允許時,可先使用SGLT2抑制劑。如果腎功能不佳,考慮使用GLP1類似物。

如果GLP1類似物/SGLT2抑制劑無法達到血糖控制目標,或是無法忍受,可考慮加上或是替代成SGLT2抑制劑/GLP1類似物,或是用DPP4抑制劑取代GLP1類似物,或是加上基礎胰島素,SU藥物或是TZD類藥物來達到血糖控制。

心衰竭或是CKD患者

糖尿病患者有ASCVD,同時有心衰竭或是CKD時,在腎功能允許下,先使用SGLT2抑制劑,如果無法使用,再考慮使用GLP1類似物。

在這類患者,必須避免使用TZD類藥物。如果血糖控制無法達標,可考慮加上其他可以降低心血管風險的藥物,或是用DPP4抑制劑(但是要避開Saxagliptin),基礎胰島素或是SU藥物。

沒有ASCVD的糖尿病患者

這些糖尿病患者佔了目前第二型糖尿病患者的主要人數。在這次共同聲明中,建議以三個方面做考量:減重,低血糖,以及價格考量。

沒有ASCVD或CKD,減重為優先考量

這時候的二線用藥,可考慮以GLP1類似物或是SGLT2抑制劑。其中GLP1類似物的效果優於SGLT2抑制劑。如果第二線藥物使用無法達到降糖目標,使用GLP1類似物者可考慮加上SGLT2抑制劑合併使用,使用SGLT2抑制劑者可加上GLP1類似物合併使用。

沒有ASCVD或CKD,以降低低血糖事件考量

沒有ASCVD,以降低低血糖風險作為考量時,DPP4抑制劑,GLP1類似物,SGLT2抑制劑和TZD皆可作為二線藥物使用,如果無法達到控糖目標,皆可互相搭配當第三線用藥使用。但是注意GLP1類似物和DPP4抑制劑同為腸泌素為基礎藥物,兩者不建議合併使用。

沒有ASCVD或CKD,以價格為考量

在沒有心血管疾病,沒有低血糖危險,沒有減重等特殊考量下,可以價格為前提,建議以SU藥物或是TZD藥物作為二線用藥。如果無法達到控糖目標,可互相搭配作為第三線用藥。

各類別血糖藥物特色

Metformin

Metformin在腎功能不佳者需小心減量使用(eGFR<45),在極度腎功能不佳(eGFR<30),或是腎功能可能有快速變動狀況等,都要避免使用。 Metformin有分IR(Intermediate-Release)以及XR(Extended-Release)兩種形式,IR需要一天兩次到三次給予,XR則是一天一次到兩次。Metformin可以從一天500mg開始給予,視血糖變化以及副作用做劑量調整。最高劑量落在每天2550mg到3000mg之間。但是過往的研究發現,超過每天2000mg,降血糖效果不會更好,但是副作用更高。 Metformin最常見的副作用是腸胃道副作用,可隨著使用時間越久而改善。雖然有部分研究報告認為Metformin有保護心血管作用,但並不是每份報告都支持這樣的結果。Metformin有可能造成維他命B12缺乏,開立Metformin時應小心注意此副作用。Metformin最致命的副作用為乳酸中毒(Metformin-associated lactic acidosis),在嚴重腎功能不良,身體惡化(severe illness),嘔吐,脫水等狀況,應注意此嚴重副作用。

GLP1類似物

GLP1類似物已經證明對心血管疾病有降低風險的藥物,包括Liraglutide,Semaglutide。另外,在本篇沒有納入Albiglutide考量,但依據這次EASD年會Albiglutide的HARMONY研究,Albiglutide也應該列入考量。

GLP1類似物是這幾年熱門的血糖藥。他是屬於腸泌素為基礎的治療,可隨著血糖上升而刺激胰島素分泌,降低昇糖素分泌來達到控糖效果,同時不容易低血糖,也有減重的作用。

以作用時間長短,可分成短效一天兩次的Exenatide(Byetta),一天一次的Liraglutide(Victoza)與Lixisenatide(台灣將上市),一週一次的Dulaglutide(Trulicity),Exenatide extended-release(Bydureon),以及Semaglutide(台灣未上市)。

因為結構的不同,這些GLP1類似物有不同的表現。以降糖效果來說,Semaglutide效果最好,Dulaglutide和Liraglutide其次,Exenatide ER緊追在後,Exenatide和Lixisenatide表現落後於前者。一天兩次的Exnatide和一天一次的Lixisenatide有明顯腸胃道副作用。

SGLT2抑制劑

SGLT2抑制劑透過抑制腎臟近端腎小管的葡萄糖再吸收機制,達到排糖效果。除了降糖外,也有減重與降血壓效果。SGLT2抑制劑全部都是口服劑型,目前已上市的皆是一天一顆的劑型。目前已知Empagliflozin和Canagliflozin有減少整體心血管事件風險,減少心衰竭住院,減少腎病變發生以及腎病變惡化的好處。而Dapagliflozin在心血管的研究報告要等到11月份美國心臟年會的年會才會發表。

雖然在過去的心血管實驗中,在eGFR>30以上都顯示出有保護心血管以及腎臟好處。但是目前這些藥物的適應症多半在eGFR>45以上。在台灣,目前Empagliflozin和Canagliflozin建議在eGFR>45以上使用,Dapagliflozin建議在eGFR>60以上使用。

SGLT2抑制劑容易引起生殖器黴菌感染,也有酮酸中毒的罕見個案報告。近期美國FDA和台灣食藥署也發布這類藥物有可能引起罕見的會陰部壞死性筋膜炎Fournier’s gangrene的危險警示。另外,使用這顆藥物可能因為急性脫水而引起急性腎衰竭,脫水,姿勢性低血壓等事件,需要衛教水分補充。在合併使用利尿劑或是ACEi/ARB類藥物時也得小心使用。Canagliflozin被發現可能提高下肢截肢以及骨折風險。

DPP4抑制劑

DPP4抑制劑是腸泌素為基礎的藥物。相較於GLP1類似物, DPP4抑制劑的降糖效果較弱,對於體重沒有影響(不增不減),不容易低血糖。除了Linagliptin外,腎功能不好者需要調整劑量。這類藥物的副作用極少,相對是很安全藥物。在心血管安全性部分,目前的Sitagliptin,Saxagliptin,Alogliptin,Linagliptin的心血管安全研究皆顯示不會增加整體心血管風險。然而Saxagliptin會增加心衰竭住院風險,

TZD

TZD目前台灣僅剩Pioglitazone這個成分的藥物。這類藥物會增加高密度膽固醇,不容易低血糖,但是容易引起體液累積,體重增加,骨折風險增加等風險。Pioglitazon也一直有膀胱癌風險的爭議。

SU(Sulphonylurea)

這是很傳統的血糖藥,優點是降糖效果明顯,而且價格非常便宜。缺點是容易低血糖,體重增加,而且藥物的維持期(Durability,使用藥物後多久會失效需要加上其他藥物)短。Glibenclamide(Glyburide)相較現存其他SU,容易發生低血糖。Glipizide,Glimepiride,Gliclazide相較比較少低血糖事件。雖然有些研究認為SU類藥物會增加心血管事件風險,但是目前仍沒有確切研究結果證實。在沒有低血糖疑慮,而且有價格考量下,SU藥物是合理的選擇。

文章至此已經很長,暫時先在這邊停止。以後如果有機會,再來介紹這份共同聲明的其他部分。如果對原文有興趣,可到「參考資料」原文資料。

參考資料

1. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)