兩類新血糖藥,可降低第二型糖尿病患者整體死亡和心血管死亡率

在最近幾年中,有三類新的血糖藥上市,包括了DPP4抑制劑,GLP1類似物,SGLT2抑制劑。在Metformin治療失敗後,該加上何種藥物治療呢?根據一篇發表在四月份知名醫學期刊JAMA,由位在英國倫敦的國立帝國學會心肺機構(National Heart and Lung Institute at Imperial College)Sean L Zheng所做的薈萃分析指出,在Metformin治療失敗後,與加上DPP4抑制劑或是控制組(加上安慰劑或是不治療)相比,加上SGLT2抑制劑或是GLP1類似物,能夠明顯改善死亡率,心衰竭,心肌梗塞等事件。然而,GLP1類似物有較多的副作用會讓病患無法持續使用。


實驗方法

這篇研究挑選使用新的血糖藥(DPP4抑制劑,GLP1類似物,SGLT2抑制劑),進行至少12週以上,隨機控制,有對照組比照,而且有整體死亡率,心血管預後等結果,在2017年10月之前,以英文發表的實驗。挑選出論文後,以統計學做後續的分析:比較這些藥物對於整體死亡,心血管死亡,心衰竭,心肌梗塞,腦中風等預後的差別,以及藥物副作用包括低血糖等的比較。

研究結果

這篇研究從16,275個論文中,挑選出236篇論文,總共有176,310個實驗對象,310166個病人-年的累積,列入這次的薈萃分析。 在這當中,包含了65個SGLT2抑制劑與對照組比較的研究,83個DPP4抑制劑與對照組比較的研究,65個GLP1類似物與對照組比較的研究,以及23個兩類藥物互比的研究。

在這當中,有半數病人來自九個主要以心血管預後作為研究目的的大型研究,包括了兩個SGLT2抑制劑的EMPA-REG以及CANVAS研究,四個GLP1類似物的研究(ELIXA,LEADER,SUSTAIN-6,EXSCEL),3個DPP4抑制劑的研究(SAVOR-TIMI 53,EXAMINE,TECOS)。

在追蹤的期間,SGLT2抑制劑與控制組相比,能夠下降1%整體死亡率的絕對發生率(Absolute rate of death)以及0.8%心血管死亡事件的絕對發生率。

GLP1類似物與控制組相比,下降0.6%整體死亡率的絕對發生率以及0.5%心血管死亡事件的絕對發生率。

而DPP4抑制劑與控制組相比,在整體死亡率以及心血管死亡事件並沒有差異。

而病患接受SGLT2抑制劑或是GLP1類似物,與控制組相比,能下降整體死亡率(HR: 0.8 for SGLT2抑制劑, 0.88 for GLP1類似物)。

而病患接受SGLT2抑制劑或是GLP1類似物,與DPP4抑制劑相比,能下降心血管死亡率(HR: 0.78 for SGLT2抑制劑, 0.86 for GLP1類似物)。

然而,SGLT2抑制劑雖然有這些好處,但是生殖器泌尿道感染的風險較高,而且Canagliflozin這顆藥被發現可能增加下肢截肢風險。而GLP1類似物則是經常有較嚴重的副作用(多半是腸胃道副作用,噁心嘔吐等)造成病患無法繼續使用。

討論

在過往,血糖藥的使用,第一線用藥還是以Metformin優先使用。因為目前有很多類別的血糖藥,如何選擇二線用藥,在過去以下降血糖效果(醣化血色素),體重,低血糖,藥價等幾個方向去做考量。但是在2015年Empagliflozin在EMPA-REG研究中發現有保護心血管的好處後,該選擇何種藥物做二線用藥時,有心血管保護好處的藥物,會被列為優先考量。

在糖尿病的治療指引上,也看到了以「心血管保護好處」作為考量的改變。在美國糖尿病學會以及中華民國糖尿病學會2018年度的治療指引,在二線用藥選擇上,不約而同的建議在高心血管風險的患者,優先使用有保護心血管好處的血糖藥。而美國內分泌學會的治療指引,則是建議SGLT2抑制劑以及GLP1類似物優先於其他血糖藥物使用。

然而,研究有個限制,藥物是以各藥理作用類別去分類。但是實際上來說,GLP1類似物,只有Liraglutide(LEADER研究)以及Semaglutide(SUSTAIN-6研究)發現對整體死亡率有改善,而Lixisenatide(ELIXA研究)和Exenatide(EXSCEL研究)則看不到好處。Liraglutide和Semaglutide的化學結構式與GLP1高度相似,Lixisenatide和Exenatide和GLP1的結構只有大約50%相似,這兩者的結構差異可能造成了在心血管事件和整體死亡率的差異。

在美國市場,因為上述的保護心血管好處的研究,改變了用藥狀況。從2016年到2017年,GLP1類似物的銷售量增加32%,SGLT2抑制劑增加24%,DPP4抑制劑則是持平。

結論

在Metformin作為單方治療失敗後,加上SGLT2抑制劑或是GLP1類似物,相較於DPP4抑制劑或是控制組,能夠有近一步的整體死亡率改善以及心血管死亡率改善的好處,但是兩者的副作用也較多。臨床醫師在選擇二線血糖藥物時,仍然要針對病患狀況,與病患討論優缺點後擬定治療計畫。

參考資料

1. Association Between Use of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, Glucagon-like Peptide 1 Agonists, and Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors With All-Cause Mortality in Patients With Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29677303
2. Medscape: Two New Drug Classes Tied to Better Survival in Type 2 Diabetes