2016年IDF-WPR上課紀錄(中)-SGLT2抑制劑保護心腎功能的酮體理論

在這次的國際糖尿病聯盟西太平洋地區(IDF-WPR)年會上,最後一天10月30日中午的會議中,加州大學的Sunder Mudaliar教授針對Empagliflozin藥物在EMPA-REG研究中,對於有心血管高風險群的糖尿病患者,有降低心血管風險和腎臟惡化的部分,提出了酮體理論。這邊針對Sunder Mudaliar教授當天的演講做精簡的討論。

EMPA-REG的心腎保護結果

在EMPA-REG實驗中,Empagliflozin對於心血管疾病有降低風險(-14%)的作用。但是如果我們細看,會發現主要好處是在於降低心血管死亡(-38%)和心衰竭住院(-35%),但是非致死心肌梗塞(-13%,統計無差異)和非致命腦中風(+24%)並沒有改善。而且特別的是,EMPA-REG中,對於心血管的好處,是在研究一開始就拉開差距。

一開始有人推測Empagliflozin是透過動脈粥狀硬化的改善,來達到保護心臟效果。但是動脈粥狀硬化的進行時間較長,即使有改善也不會是短時間內改善。而且動脈粥狀硬化一般來會對心肌梗塞和腦中風有好處。就時間特性和心血管事件的特性來看,Empagliflozin明顯不是透過改善動脈粥狀硬化來達到保護心臟效果。

但是,其他各種的推論,包括降低體重,醣化血色素,尿酸,血壓,血容量,腎絲球過濾等等因素,並不能解釋為什麼在過去的研究,並未呈現出類似的保護心臟效果。

心臟氧氣消耗理論

回過頭來看心臟的耗能部分。心臟是身體消耗氧氣最多的器官。我們的能量消耗,又是透過氧化作用來達到。一般來說,我們常用的能量來源包括:脂肪酸,葡萄糖,酮體,氨基酸等等。但是從氧氣消耗的效率來看,在消耗一樣多的氧氣來產生ATP之下,使用葡萄糖的效果最好,其次是酮體,再來是脂肪酸。

糖尿病患者的心臟,因為游離脂肪酸的增加,以及胰島素的阻抗性關係,導致心臟使用葡萄糖的效率變差,而以脂肪酸作為能量來源。但是這種能量來源的轉換,帶來的下場是心臟消耗更多的氧氣。同時糖尿病患者的心臟容易發生動脈粥狀硬化,使得心臟灌流不足,造成心臟缺氧的狀況。在灌流不足和耗氧量增加的狀況下,心臟缺氧的狀況變嚴重,進而導致心臟功能變差。

過去的糖尿病老鼠實驗中發現,在伴隨胰島素和酮體之下,心臟粒線體的耗氧效率會改善,等同於改善心臟缺氧情形。

更有趣的是,在糖尿病患者使用SGLT2抑制劑時,因為身體葡萄糖總量的下降,會讓身體轉而以酮體作為能量來源。這樣的結果,讓心臟減少了氧氣的消耗,進而改善心衰竭和因心衰竭死亡的危險。

腎臟保護理論

在腎臟,消耗能量最主要的來源在於將鈉鉀離子交換的通道(Na-K ATPas),這個機轉消耗了大量的氧氣。而在糖尿病老鼠模型中,Na-K ATPase這個機制的耗氧量又加倍。也就是說,糖尿病腎臟的耗氧量又更加嚴重,而導致腎臟組織缺氧,以及進一步的惡化。

使用SGL2抑制劑,透過降低葡萄糖-鈉離子通道,降低了腎元細胞的鈉離子量,間接減少了Na-K ATPas的消耗,進一步減少氧氣消耗。而氧氣消耗的減少,避免了腎臟功能的惡化。

下面的圖,是糖尿病患者在未使用和使用SGLT2抑制劑下,能量使用來源的差異。
糖尿病患者的能量使用

如何驗證

目前的研究發現,在長期使用SGLT2抑制劑後,酮體的濃度會上升。這可以驗證酮體的保護理論。但是要進一步驗證心臟和腎臟的組織缺氧部分的改善,有賴於BOLD MRI(Blood oxygen level-dependent MRI)的技術來檢測。因此,未來將需要更多的研究來證明酮體理論的正確。

結論

EMPA-REG中呈現出來的下降心血管疾病風險和延緩腎功能的好處,至目前為止,還未能清楚了解。Sundar Mudaliar教授認為,使用SGLT2抑制劑可以透過改善心臟的能量來源減少耗氧量,同時減少腎臟的Na-K ATPase作工減少耗能,這兩種不同方式同時帶來了減少組織耗氧量,進而達到保護心臟和腎臟的效果。

參考文獻

1. Mudaliar, S., Alloju, S., & Henry, R. R. (2016). Can a Shift in Fuel Energetics Explain the Beneficial Cardiorenal Outcomes in the EMPA-REG OUTCOME Study? A Unifying Hypothesis. Diabetes Care, 39(7), 1115–1122. http://doi.org/10.2337/dc16-0542

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