Liraglutide的最新研究(LEADER)結果與影響(下)

討論

在過去的20年,治療糖尿病的非胰島素類藥物有非常先進的發展,從原先的Metformin加上Sulphonyurea藥物(以下縮寫SU類)擴展成六大類的口服血糖藥,加上兩類的皮下注射非胰島素藥物。在過去幾年的綜合分析發現,這些血糖藥物下降血糖的效果是大同小異,沒有很明顯的差異。但是在其他部分,不同類別的血糖藥物,差異很大。除了個別藥物的特殊禁忌症,併發症,或是對於肝腎功能影響的差異外,經過這幾年的發展,專家們開立血糖藥物時,會特別注意以下三個因素:低血糖的發生頻率,體重的變化以及藥價等三個因素。

低血糖

在糖尿病治療技術的進步下,糖尿病患者的血糖達到治療目標的比例也越來越高,許多研究也指出病患因為高血糖住院的比例在下降,但是換來的代價是病患低血糖的比例反而往上攀升。會造成病患低血糖的原因,除了患者不正確的用藥方式(譬如打了速效胰島素卻沒有吃東西),或是採取比較容易低血糖的活動(譬如長時間空腹後做激烈的有氧運動等),一部份的原因與藥物有關。血糖藥物中,SU類別的藥物與胰島素是最容易的兩種藥物。而其中SU類的藥物,因為價格便宜,下降血糖的效果快又明顯,經常被當作二線用藥,在Metformin治療失敗後使用。Metformin+SU的藥物組合在所有使用兩種以上血糖藥的比例仍是目前然而,這幾年新出的藥物,不管是明日黃花的TZD,熱門藥DPP4抑制劑或是GLP1類似物,或是明日之星SGLT2受體拮抗劑,低血糖方面的發生率明顯比SU要低。

體重

糖尿病的患者,常常併發其他慢性病,包括高血壓,高血脂等,這些慢性病與體重過重或是肥胖有關。不同類別的血糖藥,對於體重的影響也不同。會刺激胰島素分泌的SU和Glinide類,胰島素以及TZD這幾類會造成體重增加,傳統的Metformin,DPP4抑制劑與AGI對體重沒什麼影響,而GLP1類似物和SGLT2受體抑制劑會減少,甚至Liraglutide這個GLP1類似物的高劑量劑型在美國可當作減重藥使用。

藥價

糖尿病的患者因為是慢性病,多數患者需要長時間使用藥物才有達到良好的血糖控制。一天2元的藥價和一天30元看似差異不大,但是放大到一年365年使用,就是10,220元的藥價差,放大到全國100多萬糖尿病人口,對於全國的醫療支出就非常龐大。

在過去幾年中,不同種的藥物在低血糖,體重,和藥價上各有優缺點。Metformin在藥效,低血糖,體重影響,藥價以及各方面的安全性上有明顯優勢,讓Metformin成為第一線的用藥。而其他不同類別的藥物,則視病人狀況,皆可做為二線用藥。

糖尿病治療新世代

然而,從去年的EMPA-REG和這次的LEADER研究,對於糖尿病的用藥選擇上,將會產生極大的改變。在去年的EMPA-REG的報告顯示,使用Empagliflozin相較於其他藥物,可以下降38%的因心血管死亡的風險,而這次的LEADER顯示,使用Liraglutide相較於其他藥物,可以下降22%的因心血管死亡的風險。

在醫界中,死亡這個預後被視為所有疾病的預後中最糟糕的預後,能夠改善死亡率這件事,會大幅影響到藥物的選擇上。在另一方面,糖尿病的治療,當醣化血色素控制到一個程度後,心血管死亡率和大血管病變的風險就沒辦法再下降,等於就是已經到治療的極限。更積極的血糖控制,僅僅能預防小血管病變,無法改變因心血管死亡的嚴重預後。

EMPA-REG和LEADER的研究對象,是控制不良的糖尿病患者同時併發高度心血管疾病風險的患者。EMPA-REG的對照組,3.1年的死亡率是5.9%,LEADER的對照組,3.8年死亡率是6.0%。也就是說這兩個實驗組的對照組,採取傳統治療策略的組別,在未來3到4年之中,每16個人就會死掉一個。可以想見,這是非常可怕的高危險群。

而EMPA-REG和LEADER實驗,改善這些高危險群的死亡風險22~38%。可以說Empagliflozin和Liraglutide可以明顯改變這群高危險群的糖尿病患者的死亡風險。這在糖尿病患者的治療說,不得不說是非常大的突破!

可以想見的,EMPA-REG和LEADER實驗的結果,將會大幅改變糖尿病患者的用藥。針對有高度心血管風險的糖尿病患者,將不會是各種藥物皆可做為二線用藥使用,而是必須優先思考使用Empagliflozin或是Liraglutide這些會明顯減少患者死亡的藥物。

糖尿病的治療,將因此帶到一個新的世代:我們不只透過藥物治療去改變患者的小血管病變預後,更要透過藥物治療去預防患者的死亡。

參考論文

Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes
Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes

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