GLP-1類的降血糖藥物介紹(二)

GLP-1促效劑的血糖控制效果

一天兩次的Exenatide、一天一次的Liraglutide和一週一次的Exenatide,在以下幾個第三期臨床試驗中獲得證實其控制血糖的療效: AMIGO (Diabetes Management for Improving Glucose Outcomes)、LEAD (Liraglutide Effects and Action in Diabetes),及DURATION (Diabetes therapy Utilization: Researching changes in A1c, weight and other factors Through Intervention with exenatide ONce weekly)。在接受過一種或一種以上的口服降血糖藥而仍未達到良好控制的第二型糖尿病患者,在接受了一天兩次Exenatide(1)、一天一次Liraglutide(2)或一週一次Exenatide(3)皆可顯著改善血糖控制。平均來說,可下降醣化血色素約1~2%。空腹和飯後的血糖濃度也都可獲得明顯改善。在一個互相比較(Head-to-head)的研究中發現,一週一次的Exenatide比起一天兩次的Exenatide在降低醣化血色素、醣化血色素小於7%的達標病人、和降低空腹血糖上,有更好的效果。

GLP-1促效劑在胰臟之外的作用

GLP-1的受體除了在胰臟外,在胃、十二指腸、外分泌胰臟、腦幹、視丘、下視丘、海馬體、心臟、肺臟、腎臟等器官都被發現。另外它也會與肌肉細胞、脂肪細胞和肝臟結合。因此這些受體和結合位置也證明了它在胰臟之外的作用。

中樞神經系統作果

GLP-1促效劑增加飽食感和減緩胃排空速度,這樣的作用是來自於作用在中樞神經和腸胃道上。因此可以增加飽食感,因此有下降體重的效果,這與傳統的降血糖藥物,如磺醯尿素類((Sulfonyruea)、Glinide、 thiazolidinediones、及胰島素等會增加體重的效果是相反的。在臨床試驗上,使用一天兩次Exenatide、一天一次Liraglutide和一週一次Exenatide26至52週可下降平均體重1.0~3.0公斤。而延長治療可增加體重減輕效果,但停止使用藥物後會逆轉此效果。因為DPP-4抑制劑不影響體重變化也不會影響胃排空,因此目前還不清楚DPP-4抑制劑導致的中度GLP-1濃度上升是否會對食慾和胃排空有明顯效果。

心血管效果

一些新的臨床資料暗示GLP-1促效劑可能藉由改善心血管疾病的風險因子來達到改善心血管系統的好處。這點不令人意外,因為GLP-1的受體可在心肌細胞、冠狀動脈和血管內皮細胞上發現。

在一天兩次和一週一次的Exenatide實驗上可發現明顯下降收縮壓和舒張壓的效果,而Liraglutide可下降收縮壓,但舒張壓沒有明顯下降。這樣的下降血壓效果是獨立於降血壓藥物之外的,且是在使用降壓藥物之後的外加效果。目前GLP-1對於降壓效果的機轉如何還不清楚,而體重下降被認為可能是相關因子。然而,統計資料發現體重的下降程度和血壓的關係是沒有關聯,且血壓的下降是出現在體重下降的現象之前。最近的一些研究認為,Exenatide也許可以改善動脈血管的硬化和內皮細胞的功能,這也許能解釋部份GLP-1促效劑的降壓效果。

在除了下降週邊血管壓力外,GLP-1促效劑也對於中央血行動力參數有所幫助。在第二型糖尿病病人使用一天兩次的Exenatide,其中央脈動壓(central pulse pressure)和Augmentation pressure與使用Insulin glargine的病人相比,有所改善,而這樣的降壓效果一樣也是獨立於降血糖效果之外。而與週邊血管壓力相比,中央脈動壓與心血管疾病的風險關聯性又更大,也因此有人認為exenatide和其他的GLP-1促效劑有降低心血管疾病風險的潛能。

GLP-1的治療同時被發現與其他心血管疾病的危險因子有關,包含血脂異常(三酸甘油脂、總膽固醇、低密度膽固醇、高密度膽固醇)、身體質量指數(BMI)、腰圍、CRP、BNP、apolipoprotein B等。這些風險因子的改善暗示著GLP-1的治療能改善第二型糖尿病病人的心血管疾病的預後。一個回溯性的流行病學研究提供了證據來證明這個假說(4)。這個研究比較了使用一天兩次exenatide(~39,000個病人)和其他降血糖藥物((~381,00個病人)發生第一次心血管疾病的風險。結果發現,Exenatide的組別在心血管疾病發生率上有明顯的降低(圖2)。同時在因心血管疾病住院的風險也較低(HR: 0.88, CI: 0.79~0.98, p=.02),各種原因住院的風險也降低(HR: 0.94, CI: 0.91-0.07, p<.001),符合前面的假設。雖然流行病學的資料暗示GLP-1治療可降低心血管疾病的發生率和死亡率,但目前仍缺乏前瞻性的研究。


圖2
一些領先的研究同時發現GLP-1治療可改善心肌梗塞後和血管成形術後的心臟功能。在心肌梗塞後,EF<40%的病人使用GLP-1 72小時後,與沒有使用的病人相比,可明顯改善左心房EF和局部及全部的心臟移動(wall motion)能力。與標準的治療相比,在接受冠狀動脈繞道術的病人術前12小時及術後48小時使用GLP-1,可明險降低升壓劑的使用以及呼吸器的使用,同時發生較少的心律不整事件(5)。不過目前還不清楚這樣的心臟保護的好處是因為直接作用在GLP-1受體上或是GLP-1間接作用在血糖和胰島素控制的結果。

本文譯自Medscape Advances in Therapy for T2DM: Balancing the Risks and Benefits With Long-Acting GLP-1 Agonists,未經該單位授權。因此請勿轉發本文

參考文章
1. Gallwitz B. Benefit-risk assessment of exenatide in the therapy of type 2 diabetes mellitus. Am J Med. 2010;123:S28-S37.
2. Mikhail NE. Is liraglutide a useful addition to diabetes therapy? Endocr Pract. 2010 May 3:1-24. [Epub ahead of print]
3. Christensen M, Knop FK. Once-weekly GLP-1 agonists: how do they differ from exenatide and liraglutide? Curr Diab Rep. 2010;10:124-132.
4. Sokos GG, Bolukoglu H, German J, et al. Effect of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) on glycemic control and left ventricular function in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol. 2007;100:824-829.
5. Sokos GG, Bolukoglu H, German J, et al. Effect of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) on glycemic control and left ventricular function in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol. 2007;100:824-829.

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