血糖治療新世代

從美國糖尿病學會ADA,美國內分泌學會AACE,世界糖尿病聯盟IDF,以及台灣的糖尿病學會等指導原則,都暗示著,在積極的血糖控制下,糖尿病患者的小血管併發症會大幅改善,而大血管併發症可能有所改善。

但事實真是如此嗎?針對罹病多年的糖尿病患者所做的ACCORD研究發現,將糖尿病患者更積極治療到比7.0還更低的血糖目標,反而會導致整體死亡率和心血管死亡率的增加。

過去瓶頸

今年發表的一篇回溯性研究,檢視了從2008年至今的研究,檢視是否有強烈的文獻證明更加積極的血糖控制(將控制醣化血色素的目標從小於7變成比7還更低的目標)可改善糖尿病患者的預後。令人感到遺憾的是,這篇論文指出,只有中等強度的證據證明積極血糖控制可以改善糖尿病患者的小血管病變,而積極的血糖控制,並無助於大血管病變的發生率,甚至會有危險!

這樣的回溯性研究告訴我們,在過去十多年,我們建立各種指導原則,調整胰島素的方法,建立衛教制度,引進新藥等等,並沒有辦法改善糖尿病患者因中風,心肌梗塞,心衰竭等大血管病變造成的傷害。

這是告訴我們,糖尿病治療遇到瓶頸了嗎?當然不是!

治療新突破

從去年9月的歐洲糖尿病學會EASD年會,到今年9月的歐洲糖尿病學會年會,不斷有好消息傳出。先是SGLT2抑制劑中的Empagliflozin,EMPA-REG研究指出在有高心血管疾病風險的糖尿病患者,給予Empagliflozin治療,可改善糖尿病患者的心血管疾病的預後,以及延緩腎病變的惡化。接著GLP1類似物的每日注射的Liraglutide在今年六月的美國糖尿病學會年會,以及一週一次的Semaglutide在9月份於慕尼黑的歐洲糖尿病學會年會上,分別顯示出他們對於高心血管疾病風險的糖尿病患者,也有改善大血管病變預後的效果。

這些SGLT2抑制劑和GLP1類似物的研究告訴我們,改變了我們對糖尿病治療的觀念:在糖化血色素達標後,要進一步降低心血管疾病風險,不是將血糖控制更低,而是用對的藥物。

而這兩類的藥物,在改善大血管病變上,有什麼差異呢?

GLP1類似物

LEADER study顯示,Liraglutide對於心血管疾病的預後,主要在於降低了整體心血管風險13%,心血管死亡22%,對於非致命中風和非致命心肌梗塞,因心衰竭住院等其他因素沒有影響。而SUSTAIN-6顯示,Semaglutide對於心血管疾病的預後,主要是降低了整體心血管風險26%,非致命性中風的風險39%,以及統計上不明顯的非致命性心肌梗塞26%,對於心血管死亡和心衰竭住院沒有影響。

比較特別的是,不管是Liraglutide或是Semaglutide,這類的GLP1類似物,他們對於心血管疾病的好處,都需要在使用藥物後的半年至一年以上的時間,才能看到好處。有人因此推測,GLP1類似物對於心血管疾病的好處,可能是作用在動脈粥樣硬化的原因上。

SGLT2抑制劑

而EMPA-REG的研究指出,Empagliflozin主要是改善了整體心血管風險14%,心血管死亡38%,以及心衰竭住院35%。對於非致命心肌梗塞和非致命腦中風,Empagliflozin並沒有下降風險。

從EMPA-REG來看,Empagliflozin使用上去後,心血管疾病的好處馬上就呈現出來,與GLP1類似物需要等半年至一年才有好處,明顯不同。有人推測,這可能是SGLT2抑制劑透過血色素改變,酮體產生等種種因素,來改善心血管疾病。

討論

而從GLP1類似物和SGLT2抑制劑對於糖尿病患者高危險群患者的改善好處來看,兩類藥物是透過不同的機轉來達到降低心血管疾病的好處。這也讓人聯想,那是否同時使用GLP1類似物和SGLT2抑制劑,能達到更好的降低心血管疾病好處呢?目前來說,尚未資料可以證明,但是從學理上來說,可以期待這類組合所帶來的好處!

參考文獻

1. Rodriguez-Gutierrez, R. (2016). Circulation. Cardiovascular Quality and Outcomes, 9(5), 504–512.
2. Marso, S. P., Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. NEJM. 375(4); 311-322
3. Marso, S. P., Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. NEJM. Online 15. Sep
4. Zinman, B., Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. NEJM, 373(22), 2117-2128.

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