糖尿病的血糖控制與心血管疾病的關聯

在上一篇文章「關於「對第二型糖尿病有實際療效的藥物」的諸多錯誤」的一文中,有朋友詢問,那是否糖尿病的血糖控制,體重控制,與心血管疾病沒有關聯呢?不需要好好控制血糖體重?

先說結論:在糖尿病患者來說,基本上將血糖控制到醣化血色素小於7.0%,將體重減下來,對於心血管疾病是有幫忙。但是是否要降到更低的6.5%以下,則依個別狀況而定。罹病時間短,生活品質好,共病症少的糖尿病患者,適合積極將血糖控制到6.5%;但是罹病時間長,生活品質差,共病症多的糖尿病患者,控制到7%就好。使用Empagliflozin, Liraglutide, Semaglutide, 或是Canagliflozin於高風險的糖尿病患者,能進一步下降心血管疾病風險。

定義

在開始的時候,我們先做基本定義。
心血管疾病在這邊指的是非致命中風,非致命心肌梗塞,心衰竭住院,以及因心血管疾病死亡等疾病的總和。
標準的血糖控制指的是將醣化血色素控制到7.0%或更低的目標,以及7.0%所對應的空腹及飯後血糖。
積極的血糖控制指的是將醣化血色素控制到6.5%或更低的目標,以及6.5%所對應的空腹及飯後血糖。

同時,在這邊要聲明,糖尿病的慢性併發症,牽涉到小血管病變,包括眼底病變,腎病變,神經病變,以及大血管病變,包括上述的心血管疾病以及周邊血管病變。在小血管病變部分,積極的血糖控制能改善未來發生小血管病變的發生率。但是在大血管病變部分,有很多的故事可講,在本文中將專心討論糖尿病與心血管疾病的關係。

基本控制目標

在2010年時,Katarina Eeg-Olofsson醫師以瑞典的糖尿病資料庫做研究,發現糖尿病患者,以7.0%為標準,每往上增加1%的醣化血色素,約增加10%的各種心血管疾病風險(1)。這代表著將血糖控制到7.0%這樣的標準目標,就能降低心血管風險。但是在7.0%以下的標準,心血管疾病的風險並不會再近一步減少。甚至在2年後美國糖尿病學會上,Katarina Eeg-Olofsson醫師以同樣的資料庫發現將糖化血色素從7.8%降到7.0%(2),能下降45%的心血管死亡率。在包括其他的研究在內,這些研究建立了將醣化血色素控制在7.0%以下,能降低心血管疾病的基礎。

然而,糖尿病的診斷條件之一是醣化血色素大於6.5%。前面提到,將醣化血色素降到7.0%可以降低心血管疾病風險,那麼,降到6.5%有幫忙嗎?

UKPDS

英國於1970年代開始的UKPDS,將新診斷的第二型糖尿病患者分成兩組,一組控制在空腹血糖270mg/dL以下,另一組為積極治療組,將空腹血糖控制在108mg/dL以下。空腹108以下,將近於醣化血色素控制在6.5%以下的程度。UKPDS的研究,進行了17年的治療後,在實驗結束後又持續追蹤9年的時間。在治療結束時,積極控制組的心血管事件略低,但是沒有統計上的差異。然而次族群的分析發現,在過重的糖尿病病患(>120%理想體重)中,使用Metformin的組別,發生心血管事件的風險較低。然而,在更長期的後續追蹤時,卻發現,積極控制組的心血管風險降低,心肌梗塞減少了15%,整體死亡率減少了13%(3)。這暗示著將血糖積極控制好,在短時間會對心血管有點好處,但是在更長的時間來說,會有明顯的保護效果。這樣的效果,叫做餘蔭效應(Legacy effect)。

ADVANCE/VADT

然而,2008年時,兩個大型的研究,ADVANCE(Action in Diabetes and Vascular Disease–Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation)和VADT(Veterans Affairs Diabetes Trial)都指出,積極的血糖控制,並沒有辦法改善心血管疾病的危險(4)。

ACCORD

甚至,在ACCORD(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)研究(4),以有心血管疾病的糖尿病患者,或是有一項以上心血管疾病風險的糖尿病患者,進行積極的血糖控制,將醣化血色素降到6.0%以下的研究。結果發現,整體死亡率和心血管死亡率居然都增加。這樣的結果嚇到研究者,ACCORD研究也因為造成患者的死亡率增加,而提早結束。

初步結論

從UKPDS,ADVANCE,VADT,ACCORD的研究可以發現,在沒有心血管疾病或是沒有心血管疾病風險的糖尿病患者,進行積極的血糖控制,將血糖控制在6.5%以下,並不會降低心血管風險。只有在新診斷的時期,就進行積極的血糖治療,將血糖控制在6.5%以下,才有辦法在10多年後的未來降低心血管疾病風險。而如果糖尿病患者有心血管疾病或是心血管疾病風險,進行積極的血糖控制,將血糖控制在6.5%以下或更低,反而可能會增加患者的死亡率。

而在這些研究中,最主要的治療方式是以藥物為主,在生活習慣方面僅僅用標準治療建議。如果患者進行非常積極的生活習慣改變,不僅僅下降血糖,同時也控制體重,那結果會如何呢?

LOOK AHEAD

在2013年的時候,LOOK AHEAD(Action for Health Diabetes)發表研究結果(5)。針對過重或是肥胖的糖尿病患者,進行非常積極的生活習慣改變,積極控制組在第一年將體重減少8.6%,在9.6年時仍減少6.0%,而對照組在第一年減少0.7%,9.6年時減少3.5%,而醣化血色素,積極組別也比對照組平均少了0.22%。在將近10年的時間,仍然減少了6%體重以及0.22%1的醣化血色素,是非常積極的生活習慣介入,但是這個研究卻在做到9.6年時就結束。因為研究結果發現,進行積極控制組的心血管疾病發生率,並沒有明顯改善,與對照組無差異。當然,這不代表積極生活改變就毫無幫忙,積極控制組的體適能,腰圍,腎功能惡化速度,眼底病變等等,都比控制組好很多。

但是,在上個月,2017年7月,LOOK AHEAD研究有了案外案(6)。利用機器學習的方式去分析資料,將這個研究中的研究者區分成起始的醣化血色素大於6.8%或是小於6.8%,以及以自我健康評估問卷Short-Form health survey(SF-36)區分高分48分以上以及48以下。結果發現,起始醣化血色素>6.8%,或是小於6.8%同時SF-36分數大於48分者,積極生活控制可以下降心血管疾病的絕對風險3.46%,而起始醣化血色素小於6.8%同時SF-36分數低於48分者,積極生活控制會增加心血管疾病的絕對風險7.41%。

第二次結論

到2013年為止的研究結果,可以做出簡單的結論,將血糖控制在醣化血色素7.0%,可以降低心血管疾病風險。但是將醣化血色素積極降到更低,低於6.5%或是更低時,只有很少數的狀況下,譬如UKPDS的新診斷糖尿病患者,進行10年以上的觀察,才能看到對心血管疾病的好處。在大部分的狀況下,是無法改善心血管疾病風險;甚至在有心血管疾病,或是心血管疾病風險的糖尿病患者,反而會增加死亡率。

在2013年到2015年間,這樣的問題困擾著糖尿病界的醫師,難道降低糖尿病患者的心血管疾病,已經走到瓶頸了嗎?心血管疾病,不管是中風,心肌梗塞,或是心血管死亡,都會對患者和家屬造成嚴重的傷害甚至死亡。是否醫界們已經無藥可施了呢?

新藥物出場

故事當然不是如此,在2015年秋季的歐洲糖尿病學會的年會上,EMPA-REG研究有著振奮人心的新聞:新的血糖藥物,SGLT2抑制劑,Empagliflozin,針對已經發生心血管疾病的糖尿病患者,這些患者在過去被認為是沒有辦法可以將心血管發生率再下降,而且未來幾年容易再次發生心血管疾病的高危險族群,居然可以下降14%1的心血管發生率(7)。這樣的結果簡直是嚇壞所有人:原本認為無藥可施的高危險族群,居然可以再把心血管風險降低。而且隔年2016年以Liraglutide所做的LEADER研究(8),以Semaglutide所做的SUSTAIN-6研究(9),以及今年以Canagliflozin所做的CANVAS/CANVAS-R研究(10),都發現在高心血管疾病的糖尿病病患,居然還有藥物不但可以降低血糖和降低體重,還可以繼續下降心血管風險。

結論

所以,到目前為止,根據現在的醫學研究,在糖尿病病患和心血管疾病之間,我們可以做出幾點結論:
1.基本上至少要將血糖控制在醣化血色素7.0%以下,可以下降心血管疾病風險
2.針對新診斷的糖尿病患者,積極將醣化血色素控制在6.5%,在十幾年後能降低心血管疾病風險
3.針對新診斷又有過重(>120%理想體重)的糖尿病患者,使用Metformin加上積極血糖控制在醣化血色素6.5%以下,能下將心血管疾病風險
4.非新診斷的糖尿病患者,積極血糖控制看不到能改變心血管疾病的好處
5.有心血管疾病或是心血管疾病風險的糖尿病患者,積極血糖控制反而會造成心血管事件增加
6.過重或是肥胖的糖尿病患者,積極血糖和體重控制無法改善心血管疾病風險,但是在特定條件下可改善心血管疾病風險
7.有心血管疾病或是心血管疾病風險的糖尿病患者,使用Empagliflozin, Liraglutide, Semaglutide, Canagliflozin,可以下降心血管疾病風險

但是在這當中,還有很多疑問,為什麼糖尿病患者的心血管疾病風險那麼難改善呢?原因究竟為何?為何SGLT2抑制劑和GLP1類似物能下降心血管風險呢?如果併用,能不能進一步改善更多的心血管疾病風險?這些都還有待更多的研究來揭曉。

參考資料

1.New aspects of HbA1c as a risk factor for cardiovascular diseases in type 2 diabetes: an observational study from the Swedish National Diabetes Register (NDR).
2.ADA: Glycemic Control Reduces CV Risk
3.UKPDS and the Legacy Effect
4.Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials
5.Cardiovascular Effects of Intensive Lifestyle Intervention in Type 2 Diabetes
6.Targeting weight loss interventions to reduce cardiovascular complications of type 2 diabetes: a machine learning-based post-hoc analysis of heterogeneous treatment effects in the Look AHEAD trial
7.Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes
8.Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes
9.Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes
10.Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes

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