2017-EASD-SGLT2抑制劑Dapagliflozin可改善第一型糖尿病患者的血糖!

第一型糖尿病患者因為自體免疫的問題,導致胰臟的beta細胞被破壞,產生了第一型糖尿病的疾病。第一型糖尿病患者需要終身的胰島素治療。然而,有許多的第一型糖尿病患者,無法單靠胰島素就達到良好的血糖控制達標。在前幾天葡萄牙里斯本舉辦的2017年歐洲糖尿病學會(EASD)年會上,Sotagliflozin的研究者發表了以SGLT2抑制劑Sotagliflozin,作為外加上胰島素來治療第一型糖尿病患者的治療法,發現可以讓更多的患者血糖控制達標,詳細研究可參考2017-EASD-SGLT1+2抑制劑Sotagliflozin可改善第一型糖尿病患者的血糖!。接在Sotagliflozin之後,已上市的Dapagliflozin,也發表了針對第一型糖尿病,使用Dapagliflozin作為輔助治療,可以下降較多的醣化血色素,減少胰島素劑量,減少體重,而低血糖風險和酮酸中毒的風險沒有增加。這樣的研究結果同步線上發表在Lancet Diabetes Endocrinology期刊上。

研究對象

這個研究是Dapagliflozin的第三期研究,命名為DEPICT-1(Dapagliflozin Evaluation in Patient with Inadequately Controlled Type 1 diabetes)。在17個國家,143個機構進行。研究對象是18歲至75歲的控制不良的第一型糖尿病患者,施打胰島素至少一年以上,醣化血色素介於7.7%~11.0%之間,C-peptide小於0.7ng/mL,同時BMI在18.5以上,腎絲球過濾率在60mg/min-1.73m^21的男女性,排除掉過去一個月有因為高低血糖或是酮酸中毒住院,或是過去六個月有心血管疾病診斷。同時排除掉特殊的疾病史。研究者以1:1:1的比例,分派到使用Dapagliflozin 5mg,10mg以及安慰劑三組。主要預後是比較在24週後,使用Dapagliflozin相較於安慰劑,下降多少醣化血色素,次要預後是比較每日胰島素總量,體重變化,以及連續血糖監控下的血糖變動以及超標的比例,醣化血色素減少0.5%以上的比例等。同時在安全議題部分,除了低血糖外,也特別監控酮酸中毒的風險。

研究結果

在24週的研究結束後,總共有778個病患完成研究,259個分派到Dapagliflozin 5mg組別,259個分派到10mg,260個分派到安慰劑組。

在24週之後,主要預後,使用Dapagliflozin 5mg組別,相較於安慰劑組,下降0.42%醣化血色素,Dapagliflozin 10mg組別,相較於安慰劑,下降了0.49%醣化血色素。兩者在統計學上都有差異。醣化血色素的變化,最主要發生在前4週,在後續的時間,醣化血色素變化持平。

使用Dapagliflozin與安慰劑,隨著時間的醣化血色素變化

在次要預後部分,胰島素總量部分,使用Dapagliflozin 5mg,減少了8.8%的胰島素劑量,使用Dapagliflozin 10mg,減少了13.2%的胰島素總量。如果計入體重影響,在每公斤體重的胰島素使用量部分,與研究前相比,使用Dapagliflozin 5mg組減少了4.6%劑量,Dapagliflozin 10mg組減少了9.0%劑量,安慰劑組增加了0.9%劑量。與24週的安慰劑組相比,在每公斤體重的胰島素使用量部分,Dapagliflozin 5mg組減少了5.5%劑量,Dapagliflozin 10mg 9.8%。而胰島素劑量的改變,最主要發生在前兩週,後面的劑量變化是持平的。

使用Dapagliflozin與安慰劑,隨著時間的胰島素總量變化

在體重部分,Dapagliflozin 5mg相較於安慰劑組,下降了2.96%體重,Dapagliflozin 10mg相較於安慰劑組,下降了3.72%。體重變化主要發生在前8週,後續的體重減少會逐步緩和。

使用Dapagliflozin與安慰劑,隨著時間的體重變化

在24週的時候,Dapagliflozin 5mg組有50%的病患下降0.5%以上的醣化血色素,Dapagliflozin 10mg組有51%的病患下降0.5%以上的醣化血色素,安慰劑組只有25%的病患下降0.5%以上的醣化血色素。

在血糖波動部分,研究者使用連續血糖監控(CGM)來監督血糖變化,以70mg/dL至180mg/dL作為達標範圍,使用Dapagliflozin 5mg組別,在開始研究前有43.2%達標,24週時增加到52.3%。Dapagliflozin 10mg組別,開始研究前有44.6%達標,24週時增加到54.6%。安慰劑組,從44.4%改變到43.8%,沒有改變。

在副作用部分,常見的鼻咽炎,尿道感染,上呼吸道感染,頭痛,心血管疾病等等,在Dapagliflozin和安慰劑組別並沒有差異。但是使用Dapagliflozin組的生殖器感染風險有增加。

在低血糖以及嚴重低血糖部分,Dapagliflozin組和安慰劑組沒有明顯差異;因為低血糖而停藥的比例沒有差別。在酮酸中毒部分,確診的酮酸中毒,使用Dapagliflozin 5mg,10mg和安慰劑三組,無明顯差異。但是在懷疑酮酸中毒的部分,使用Dapagliflozin組有略微增加的案例。

討論

SGLT2座落在腎臟近端腎小管,抑制SGLT2可以減少尿液的葡萄糖重吸收機制。在第二型糖尿病患者,SGLT2抑制劑可透過抑制SGLT2來達到控制血糖的效果。

在前篇Sotagliflozin的研究有提到,有將近2/3的第一型糖尿病患者是血糖控制未達標,這當中,又有2/3的患者是過重或是肥胖。血糖長期控制未達標,會帶來心血管疾病和視網膜,腎臟等病變,降低生活品質和壽命。

在過往的研究中,針對控制不良的第一型患者,在胰島素之外,有不同的輔助藥物介入研究,包括了古老的血糖藥Metformin,腸泌素類別的Sitagliptin和Liraglutide,以及台灣沒有的Pramlintide。但是只有Pramlintide在研究中證明能夠有效降低醣化血色素,然而,Pramalintide只有在美國獲得允許上市使用。Metformin,Liraglutide和Sitagliptin等等在研究中無法證明能夠有效改善血糖控制。

在已上市的3種SGLT2抑制劑中,Dapagliflozin是第一個在第三期藥物研究顯示能夠改善控制不良的第一型糖尿病患者的血糖,同時能夠減少胰島素總量和體重。而另一個藥理機制相似的SGLT1+SGLT2共同抑制劑Sotagliflozin,在第三期藥物研究也顯示能夠改善控制不良的第一型糖尿病患者的血糖。但是,Sotagliflozin尚未上市。

這次的DECIPT-1研究,顯示在24週的時間,Dapagliflozin能夠改善控制不良的第一型糖尿病患者血糖。但是這不代表在長期使用的療效,也不代表在長期使用的安全性。同時,選入研究的第一型糖尿病患者,在過去一個月無低血糖,高血糖,或是酮酸中毒事件,與一般臨床上遇到的第一型糖尿病並不完全相同。如果要將這個研究結果應用到臨床上,仍然要小心監控低血糖,酮酸中毒等等風險。

結論

在困難控制,無法達標的第一型糖尿病患者,使用SGLT2抑制劑Dapagliflozin,可以下降較多的醣化血色素,同時會減少體重與胰島素劑量,同時不會增加低血糖以及酮酸中毒的風險。

資料來源

Efficacy and safety of dapagli ozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (DEPICT-1): 24 week results from a multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial

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