2017-ADA連線報導-Canagliflozin保護糖尿病患者的心血管以及腎臟

前言

在前年的歐洲糖尿病學會年會上,SGLT2抑制劑Empagliflozin的研究EMPA-REG的報告顯示,Empagliflozin可以降低整體心血管事件發生率,在半年多後的美國糖尿病學會年會上,Empagliflozin又證明具有延緩腎功能惡化的好處,這部分可參考小黃醫師過去的文章(Empagliflozin降低心血管疾病風險!Empagliflozin可延緩糖尿病腎病變)。這樣的研究結果震驚了新陳代謝科,心臟科以及腎臟科。在過去兩年間,有許多研討會討論Empagliflozin保護心臟和腎臟的好處,是出自於這顆藥物本身,或是SGLT2抑制劑。在今天美國糖尿病學會年會上,以SGLT2抑制劑Canagliflozin作為研究的CANVAS和CANVAS-R的結果顯示,在有心血管疾病或是心血管疾病高危險群的糖尿病患者,Canagliflozin可以降低整體心血管風險,以及預防腎功能惡化,但是會增加截肢的風險。這暗示著SGLT2抑制劑這類藥物,除了控制糖尿病,減重,以及不易低血糖外,可能都有保護心血管以及腎臟的好處。

重點整理

研究對象:第二型糖尿病患者,有兩者中其中一項條件: 1. 30歲以上同時有已知的心血管疾病;2. 50歲以上同時伴隨兩種以上的心血管風險因子。
結果:
在平均使用Canagliflozin 188週,Canagliflozin可以降低整體心血管事件14%,降低蛋白尿惡化事件27%,改善蛋白尿的事件70%,以及降低40%腎功能不良事件。
副作用:
除了已知的SGLT2抑制劑副作用外,Canagliflozin的截肢風險增加了97%,骨折風險增加26%。

研究設計

這次的研究結果包括了CANVAS(Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study)和CANVAS-R(Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study Renal)兩組研究。在研究對象部分,必須是第二型糖尿病,醣化血色素介於7.0~10.5%之間。研究對象有以下兩種之一的狀況:1. 30歲以上同時有已知症狀的心血管疾病;2. 50歲以上同時伴隨兩種以上的心血管風險因子,這些因子包括了糖尿病至少10年,使用降壓藥後血壓大於140mmHg,抽菸,有微蛋白尿或是明顯蛋白尿,高密度膽固醇小於1mmol/dL(38.7mg/dL)。同時病患的腎功能(eGFR)大於30ml/1.73m^2。

在CANVAS研究中,病患以1:1:1的方式,接受300mg canagliflozin,100mg canagliflozin,或是安慰劑。在CANVAS-R研究中,病患以1:1方式,分配於使用Canagliflozin以及安慰劑;使用Canagliflozin的患者,從100mg開始,逐步在第十三週調整到300mg的劑量。

研究結果

全部有10,142名研究對象進到實驗,4,330名參加CANVAS研究,5,812名參加CANVAS-R研究。有9,734名(96.0%)完成研究。平均追蹤時間是188.2週,追蹤時間中位數為126.1週。患者的平均年齡是63.3歲,35.8%是女性,糖尿病平均罹病時間是13.5年,腎功能(eGFR)為76.5mL/1.73m^2。在CANVAS-R的族群中,有71.4%的患者劑量增加到300mg。

使用Canagliflozin與安慰劑,在醣化血色素平均差異為0.58%,體重差異為1.60公斤,收縮壓差3.93mmHg,舒張壓差1.39mmHg,使用其他血糖藥的比例,Canagliflozin少了9.3%。使用Canagliflozin在高密度膽固醇增加2.5mg/dL,低密度膽固醇減少4.68mg/dL。Canagliflozin與安慰劑的治療差異,可參考下圖。

心血管部分

使用Canagliflozin者,心血管事件發生率為每千人年26.9次,安慰劑為每千人年31.5次,減少了14%風險(HR: 0.86, 95% CI: 0.75-0.97, p

然而,與安慰劑相比,Canagliflozin並沒有改善整體死亡率,心血管死亡率,非致命性中風,非致命性心肌梗塞等事件。但是Canagliflozin有改善因為心衰竭而住院的風險(HR: 0.67, 95% CI: 0.52~0.87)。詳細資料如下圖。

腎臟部份

使用Canagliflozin相較於安慰劑來說,明顯減少蛋白尿的惡化(HR: 0.73, 95% CI: 0.67-0.79),甚至蛋白尿改善的比例較高(HR: 1.70, 95% CI: 1.51~1.91)。綜合腎功能的事件發生率,Canagliflozin也比安慰劑要少很多。

Canagliflozin與安慰劑相比,在心血管,腎臟,以及住院,死亡等等的風險差異,可參考下圖。

特殊副作用

Canagliflozin的副作用比例比安慰劑少(104.3 vs 120.0, HR: 0.93),但是截肢的風險增加,從每千人年3.4次增加到6.3次,增加了97%的風險(HR: 1.97, 95% CI: 1.41-2.75)。71%截肢的患者部位為腳趾骨或是蹠骨。曾經有截肢或是週邊動脈疾病病史者,發生截肢風險較高。

Canagliflozin的骨折發生率也較安慰劑高(15.4 vs 11.9, HR: 1.26, 95% CI: 1.04-1.52)。

在其他的副作用,包括酮酸中毒,脫水,急性腎衰竭,高血鉀,急性胰臟炎等等,Canagliflozin並沒有增加這方面的風險。

討論

在EMPA-REG研究中,針對高心血管風險的第二型糖尿病患者,Empagliflozin可以減少14%的整體心血管風險,下降38%的心血管死亡風險,35%的心衰竭住院風險。同時在EMPA-REG研究中,針對高心血管風險的第二型糖尿病患者,Empagliflozin可以減少39%的腎功能事件發生。與CANVAS研究的數字相比,這些風險減少的程度是相似的。這也許可以斷定,SGLT2抑制劑這一類藥物可能皆有保護心血管以及腎臟的好處。目前已上市的SGLT2抑制劑有Canagliflozin(台灣沒有),Dapagliflozin與Empagliflozin。Canagliflozin和Empaglifozin都已經證明有保護心血管與腎臟好處,但是Dapagliflozin的相關研究還在進行中。

這次的美國糖尿病學會年會的討論中,也有提到Canagliflozin會減少骨質密度,但是在其他SGLT抑制劑中,是否也有這樣的作用,並不清楚。有可能是這樣的機制,導致了Canagliflozin的骨折風險增加,而在上市後的研究也發現,Canagliflozin會增加截肢風險,但是另外兩種SGLT2抑制劑並不會。這導致歐盟和美國食藥署針對Canagliflozin的截肢風險發出警語。目前認為,Canagliflozin的截肢風險可能是這顆藥物的特性,而不是SGLT2抑制整類藥物的特性。

結論

Canagliflozin在CANVAS以及CANVAS-R研究中,顯示針對已有心血管疾病或是心血管疾病高風險的糖尿病患者,具有保護心血管以及腎臟的好處。合併EMPA-REG研究,可能是SGLT2抑制劑皆有保護心血管和腎臟好處。但是Canagliflozin會增加截肢以及骨折的風險。

參考資料

Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes
CANVAS: Canagliflozin Reduces CV Events, but at Cost of Amputations

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