關於「對第二型糖尿病有實際療效的藥物」的諸多錯誤

前天「酮好翻譯組」翻譯了加拿大腎臟科醫師Jason Fung的「【文章】對第二型糖尿病有實際療效的藥物」。這篇文章與兩位新陳代謝科主治醫師討論,一致認為裡面滿滿的錯誤,實在太多吐槽點,所以這篇回覆的文章將把嘲諷技開滿,如果有玻璃心者,請千萬別進來看。

因為這篇文章的錯誤點太多了,本文僅針對幾個點做討論:1. 降低體重就能降低心血管疾病;2. Acarbose的糖尿病預防;3. GLP1RA的心血管保護效果;4. SGLT2i的心血管保護效果;5. GLP1RA和SGLT2i的血糖控制效果。

1. 降低體重就能降低心血管疾病

在「對第二型糖尿病有實際療效的藥物」一文中,Jason Fung醫師做出最重要的結論:“所有的 SGLT2、 acarbose 和 GLP1 藥物都可以同時降低血糖與降低體重。這些藥物也都透過隨機雙盲控制的研究證實可以降低心血管疾病與死亡的機率。這些當然不是巧合。”也就是說,Jason Fung醫師認為降低血糖和體重,就可以降低心血管疾病與死亡。但是,這是事實嗎?現實當中,有無嚴格控制血糖體重,結果心血管疾病沒有改善反而增加?答案是,有的!

2013年重量級醫學期刊新英格蘭醫學期刊,刊登了由美國官方學術機構所做的LOOK AHEAD的研究(1)。LOOK AHEAD研究找了糖尿病患者,以積極的生活習慣改變,減重,降低醣化血色素,來研究對糖尿病患者有無幫忙。這個研究在第一年時,積極減重組減少了8.6%體重,對照組減少了0.7%體重;在實驗結束時,9.6年的時候積極減重組減少了6.0%,對照組減少了3.5%體重。能夠在10年的時間,將體重下降6%沒有復胖,是很厲害的成果。但是很令人遺憾的是,9.6年的實驗下來,積極減重組雖然血糖和體重都比對照組好很多,但是兩者的心血管疾病發生率沒有差異。插話一下,在近期,LOOK AHEAD研究有更進一步的分析,以後有空再來講這些新的發展。

這也表示,對於糖尿病患者來說,積極的血糖體重控制,在長達將近10年的時間,未必帶來降低心血管疾病的好處。Jason Fung斬釘截鐵的說降低血糖和體重就可以降低心血管疾病的論點,被現實的臨床實驗狠狠打臉。

再來,血糖藥當中,只有減少體重效果的才能降低心血管疾病發生率嗎?在英國官方贊助的UKPDS研究中,Metformin這顆只會輕微影響體重的藥物,可以降低心血管疾病的發生率(2);而近期的Pioglitazone研究,會明顯增加體重以及水腫副作用的血糖藥,在針對糖尿病前期的患者,居然還會下降心血管疾病的風險(3)。也就是說,糖尿病患者或是糖尿病前期的患者,要降低心血管疾病的發生,與血糖體重沒有直接關聯,而是個別藥物的作用機制有關。所以在臨床中,觀察到單純下降體重血糖無法降低心血管疾病風險,會增加/不改變/降低體重的血糖藥物,都有可能降低心血管疾病的風險,因此降低心血管疾病風險這件事,應該是回歸到個別藥物的作用上,而不是只看下降血糖和體重這部分。

也就是說,Jason Fung使用錯誤的推論,導出了錯誤的結論,甚至作出了錯誤的推演。

Acarbose的糖尿病預防

在Jason Fung的「誰領了糖尿病的薪水」一文中,寫到了以下字眼「到了 2013 年,這些「倡議」小組認為糖尿病前期患者在改變生活方式無效的時候,應更強烈地建議患者使用藥物治療。這個建議是為了病人好嗎?恐怕也不是。這一年,大型製藥公司投資了超過 800 萬美元的資金,以幫助這些專家樹立這一看法。」。在美國糖尿病學會的治療指引中,提到可預防糖尿病的用藥,包括了Acarbose這顆藥。Acarbose可預防糖尿病的研究,出自於STOP-NIDDM的研究結果(4)。

而Jason Fung又在「對第二型糖尿病有實際療效的藥物」一文中,提到了在STOP-NIDDM實驗中Acarbose可預防糖尿病又可降低心血管疾病。

這時候Jason Fung的立場顯然就非常好笑,他一方面承認STOP-NIDDM研究Acarbose可以預防糖尿病又可以降低心血管疾病的研究事實,但是又認為美國糖尿病學會利用STOP-NIDDM研究結果來建議糖尿病前期病患使用Acarbose可預防糖尿病這件事是藥廠的陰謀。一下子承認STOP-NIDDM的研究結果,一下子又說STOP-NIDDM是藥廠的陰謀,Jason Fung的論點真的很混亂啊。

GLP1RA的心血管保護效果

再來談GLP1RA的心血管保護作用。Jason Fung醫師一直堅稱GLP1RA藥物能夠改善心血管風險的研究是因為改善血糖和體重的部分而造成,寫下以下字眼「所有的 SGLT2、 acarbose 和 GLP1 藥物都可以同時降低血糖與降低體重。這些藥物也都透過隨機雙盲控制的研究證實可以降低心血管疾病與死亡的機率。這些當然不是巧合。」但很明顯的,Jason Fung醫師對這個藥物完全不了解,或者是刻意誤導他的支持者。

GLP1是身體腸泌素的其中一種成分,會作用在腦袋,胰臟,胃,心臟等多種器官。但是GLP1很容易在短短幾分鐘就被代謝掉,所以藥廠研發了GLP1RA藥物,以類似GLP1的作用機制但是修改結構,讓GLP1RA在身體不容易被代謝,增加使用方便性。

老鼠實驗中就發現,在發生心肌梗塞事件的老鼠中,給予GLP1,可以讓心肌重新灌流,減少心肌梗塞範圍,改善左心衰竭等等作用。目前這些作用機制還不是很明確,但是可以確定的是,與血糖體重無關聯。

但是在真實世界中,GLP1RA並不如預期的,對於心肌梗塞或是心血管疾病的幫忙如此大。在LEADER研究中,Liraglutide可以降低整體心血管事件和心血管死亡率,但是對於非致命中風或是非致命心肌梗塞無好處。而另一個GLP1RA,一週一次的Exenatide,在EXSCEL研究中,只發現不會增加心血管疾病發生率,但是並沒有降低心血管事件的好處。Exenatide和Liraglutide一樣能下降體重和血糖,Exenatide和Liraglutide一樣是GLP1RA,卻在臨床實驗中有不同結果,這暗示著GLP1RA對於心血管事件的影響可能是透過我們還不知道的機制去影響。

這也表示,Jason Fung醫師所說的,「降低血糖和降低體重,可以降低心血管疾病與死亡」這件事,到此為止,通通不成立。

SGLT2i的心血管保護效果

前面的許多論證,已經說明了,直接下降血糖和體重,並不會改善心血管風險,這點在Metformin,Pioglitazone,GLP1RA這些藥物的討論中都可以看到。

那麼,SGLT2i是如何改善心血管疾病風險呢?在過去這兩年中有非常多的討論,包括了利尿的效果,增加血容比,產生高血酮狀況,或是細胞走向酮體利用的路線等等,詳細可參考我過去的文章:Empagliflozin如何改善心腎結果?有各種解釋
。但是不管是哪種討論,沒有一個專家將血糖下降和體重下降這點做為原因,因為太多太多的研究可以推翻血糖/體重對心血管的影響。只是Jason Fung醫師對於糖尿病領域非常的不熟,所以才會做出如此詭異的推論。

GLP1RA和SGLT2i的血糖控制效果

在「對第二型糖尿病有實際療效的藥物」一文中,Jason Fung醫師提到「實驗結果顯示,恩格列淨(empaglifozin,EMPA) 這個藥物只能將 A1C 降低 0.54%。說起來這個降血糖的效果很爛。」,也在Liraglutide的段落提到「根據隨機實驗設計的 LEADER 研究,顯示這些藥物可以降低體重。這些藥物也有很輕微的降低血糖效果 — 平均 0.4%  — 以傳統醫藥的思考角度來說,效果很爛。」的字眼。這些字眼說明Jason Fung醫師對於論文的解讀實在非常糟糕。

在Empagliflozin的EMPA-REG研究,Liraglutide的LEADER研究中,這些藥物的研究目標並不是藥物本身能下降多少醣化血色素,而是在於藥物的心血管安全性研究。在EMPA-REG研究中,前12週時,研究者不管糖尿病患者正在使用其他哪些血糖藥,只將患者分到Empagliflozin組和安慰劑組,除非嚴重高血糖或低血糖,否則研究者是不調整藥物組合,12週之後,病患的其他血糖藥是可以由醫師積極調整到血糖目標。而LEADER研究中,醫師更是可以調整其他血糖藥物,直到將血糖達到目標。

這樣的研究,與一般研究藥物能下降多少血糖的研究完全不同。研究藥物能下降多少血糖的研究中,病患原先使用的血糖藥物(背景藥物),要比較的對象藥物,都是固定不變的,這樣才能比較藥物的療效,不受到背景藥物影響。

但是在EMPA-REG和LEADER研究中,醫師是可以調整病患的血糖藥物,而且病患的背景血糖藥物並不一致。在這樣的前提之下,Jason Fung醫師直接說這些藥物的下降血糖效果差,在在顯示出Jason Fung醫師對於這些研究的錯誤解讀。一個醫師,對於研究設計完全不了解,反而錯誤解讀實驗數據,並且以錯誤的解讀公告出來,可說是愧對他的支持者。

結論

在上一篇「關於「誰領了糖尿病的薪水?」的諸多錯誤」以及這篇文章中,可以看到Jason Fung醫師對於糖尿病的大型研究,糖尿病基本知識,藥物的作用,實驗設計的解讀等等,都有諸多錯誤的認知。這些錯誤的認知所推導出來的錯誤結論,是不值得討論的。如果Jason Fung醫師真心想照顧好糖尿病患者,請先將糖尿病的基本知識補足,可以先閱讀新版第十三版的內分泌的聖經Williams Textbook of Endocrinology。否則Jason Fung繼續寫這些錯誤的糖尿病文章,不僅會誤導糖尿病患者,更會被糖尿病的同行所恥笑。

同時,要宣傳低醣或是生酮飲食,不應該用醜化糖尿病醫療團隊的方法,指責醫師和廠商有往來的陰謀論來分裂醫病關係,宣傳自己理念。這種做法只是造成醫病關係的惡化。而且這種惡劣的做法,一旦被發現,只會招來不齒,而不會受到歡迎。

補充:對糖尿病病患來說,積極的體重和血糖控制對於心血管疾病的好處,是有條件限制的,糖尿病罹病時間越短,身體狀況越好,原本血糖控制不錯的,積極血糖體重控制有幫忙。但是反過來,罹病時間越長,身體狀況差,積極血糖體重控制可能沒幫忙或是有害。

參考資料
1.Cardiovascular Effects of Intensive Lifestyle Intervention in Type 2 Diabetes
2.Metformin reduced diabetes-related end points and all-cause mortality in overweight patients with type 2 diabetes.
3.Pioglitazone may reduce cardiovascular events in high risk patients with prediabetes
4.Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial.
5.Glucagon-Like Peptide-1: A Promising Agent for Cardioprotection During Myocardial Ischemia

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