Pioglitazone與膀胱癌無關-兼談TZD類藥物的血淚心酸史

在最近七月份的著名醫學期刊,JAMA,發表了10年的觀察性研究,發現Pioglitazone與膀胱癌沒有關聯。這大概可以洗清Pioglitazone這顆藥在過去幾年間,被牽扯到膀胱癌的風光。TZD(Thiazolidinedione)藥物,在過去幾年間,不斷有負面的消息傳出,雖然後續的研究洗清了它們的冤屈,但是也讓這類藥物從二十年前的熱門議題,變成現在的冷門血糖藥物。

PS1: 後段雖然要寫TZD的歷史,但是糖尿病控制一定是要先做好飲食和運動的生活習慣改變,不要有人來鬼扯說西醫治療糖尿病只會叫人吃藥

PS2: 本文後段的糖尿病,皆指第二型糖尿病。

PS3: 以下內容省略掉許多藥廠和FDA間的藕斷絲連的決策模式,美國FDA在新自由主義下對於藥廠的態度改變,以及藥廠本身為了賺錢隱瞞事實的黑歷史等….

TZD類的藥物,主要是靠著作用在PPARγ受體的作用。PPAR (Peroxisome Proliferator-activated receptor)是細胞核上的受體,主要是由多元不飽和脂肪酸活化,造成細胞後續一連串的活動。其中,PPARγ受體的作用與胰島素的阻抗性有關。有趣的地方在於,沒有特定脂肪酸與特定的PPAR受體親和力特別高,加上PPAR受體作用的範圍很廣。因此,TZD類藥物雖然可以降血糖,但是同時也會影響到其他PPAR受體而造成許多意外的結果。

上個世紀的九十年代,PPAR受體的發現和TZD藥物的研發,糖尿病的治療引起廣大的迴響,許多人認為這類藥物將會是糖尿病治療的聖杯。然而,第一個上市的TZD類藥物,Troglitazone,在1997年爆發出可能引起致命的猛爆性肝炎副作用,而黯然下市。這也帶來了TZD類藥物發展的隱憂。

GSK的Rosiglitazone,在這個世紀的開始,取代了Troglitazone,成為TZD的新星,快速擴展市場。在2006年時,Roglitazone的全球營業額高達24億美元。

然而,風光過後,帶來的就是狂風暴雨。從2007年開始,NEJM開了第一炮,發現在統計上,可能引起心臟衰竭。就像落水狗一樣,後續的研究,帶來相似的結論,導致FDA在2010年對Rosiglitazone發出警語,使得Rosiglitazone在全球市場一落千丈。然而,2013年,更新的研究指出,Rosiglitazone並不會引起心臟衰竭,洗刷了冤屈,也讓FDA撤除了Rosiglitazone的警語。

武田研發的Pioglitazone,是TZD類的第三顆上市藥物。在看著他的表兄弟Rosiglitazone中箭落馬時,雖然有機會擴展Rosiglitazone空出的市場。但很不幸的是,在Rosiglitazone還在努力洗刷冤屈時,Pioglitazone也傳出與膀胱癌的風險有關,導致Pioglitazone的市場遲遲打不開。加上在此同時,新一類的DPP4抑制劑陸續上市。在藥理上,DPP4抑制劑更專注於糖尿病的致病機轉,不會有引起體重增加的副作用(TZD類會引起體重增加,水腫,骨質疏鬆等副作用),而相關的併發症又相較於TZD類輕微。DPP4抑制劑取代了TZD,成為糖尿病治療的熱門新藥。

最近幾年的研究,雖然澄清了Pioglitazone的嫌疑。但是TZD的市場就像青春的小鳥,一去再也不回頭,許多醫師再也不開立TZD的藥物。但是,DeFronzo大師根據糖尿病的致病機轉,提出了三合一的治療方式,認為用GLP-1類似物,加上TZD類藥物和Metformin,可以讓血糖控制很好。如果病患無法接受皮下注射的GLP-1類似物,則可以使用DPP4抑制劑取代。

DeFronzo大師的理論,在前年提出的一年初步研究結果,證明用Byetta+Acots+Metformin這樣的組合,可以讓病患的醣化血色素,體重,低血糖等糖尿病的控制指標,達到傳統治療做不到的優異成績。雖然有健保的限制上,但是我的治療,也貼近於DeFronzo的理論,在第二型糖尿病患者,儘早使用DPP4抑制劑加上TZD和Metformin。臨床治療的經驗告訴我,這樣的治療,的確能有效地改善糖尿病患者的血糖。

更有趣的是,今年印度的藥廠研發出新的藥物,可以同時作用在PPARα和PPARγ受體上,達到降低血脂和血糖的作用(其實Pioglitazone也行),帶來了PPAR受體的治療新方向。

雖然TZD走過了風風雨雨,也洗刷冤屈,但是他再也回不去過去那風光的年代。但是在糖尿病的藥物治療上,TZD帶給我們很多教訓:

1. 永遠不要認為有一顆藥就能解決所有問題,糖尿病是很複雜的疾病,需要多方介入

2. 現在的大熱門藥,可能因為爆出不良新聞而突然變成冷門藥;而現在的冷門藥,也可能帶給你意想不到的良好效果。

3. 在糖尿病的治療領域,永遠還有我們所不懂的東西

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